ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КОРОНАВИРУСА С ВРОЖДЕННЫМ ИММУНИТЕТОМ
Каким образом, ранее неопасные для человека патогены CoV, приобрели арсенал, приспособленный для обхода, подавления и обращения иммунных механизмов против организма хозяина? Такая формулировка исходит из фактов заинтересовавших ученых ленинградского МБНПК «Цитомед».
ОБЪЕКТЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Российские ученые НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера провели ряд клинических и лабораторных исследований в отношении высокопатогенных коронавирусных инфекций и роли врожденного иммунитета в их патогенезе.
В публикации работы https://cytomed.ru/2020/07/03/immunitet-pri-koronaviruse/ указан ряд авторитетных зарубежных источников, опираясь на опыт которых, научные сотрудники В. С. Смирнов и Арег А. Тотолян подробно описали, как патогены SARS-CoV, MERS-CoV и SARSCoV-2 (COVID-19) взаимодействуют с первым барьером, защищающим организм от внешних чужеродных агентов.
ИММУНОЗАВИСИМОСТЬ
Ученые подметили, что высококонтагиозные штаммы CoV иммунозависимы. То есть ими используется определенная стратегия, неотъемлемым звеном которой стал врожденный иммунитет. В инкубационном периоде и на стадии манифестации патогеном подавляется выработка эндогенных интерферонов, что способствует беспрепятственному размножению вируса. В то же время акцессорными белками CoV намеренно активируется NLP3-инфламассома, которая в дальнейшем запускает целый каскад событий с активацией нейтрофилов, моно- и фагоцитов, а также избыточной продукцией цитокинов и хемокинов, что квалифицируется как цитокиновый шторм.
Влияние акцессорных белков вируса на функции иммунитета подробно описаны в таблице на стр. 7 указанной работы.
Кроме этого, запуск комплекса NLP3 приводит к гибели инфицированных клеток путем апоптоза и пироптоза, что, с одной стороны, снижает вирусную нагрузку, но вместе с тем усиливает отек легких. На этом этапе все же запускается ранее подавляемый интерфероногенез, но IFN усугубляют и без того неконтролируемое воспаление, что в комплексе осложняется развитием ОРДС. В таких условиях организм все силы пускает на поддержание ключевых жизненных функций, в то время как вирус продолжает активную репликацию.
МНОГОКОМПОНЕНТНЫЙ МЕХАНИЗМ ВНЕДРЕНИЯ
В отличие от большинства респираторных инфекций, в том числе гриппа, использующих в качестве входных ворот бронхиальный эпителий, коронавирусы выбрали мишенью альвеолы легких. Авторы подчеркнули «вооруженность» возбудителей CoV разветвленной системой проникновения, с пятью способами передачи патогенной РНК-информации внутрь клетки: через рецепторы ACE2, Cd147, DPP4 (для MERS-COV), а также путем пиноцитоза и путем распознавания S-антигена рецептором TLR4. Наглядно все цепочки трансляции изображены на рисунке 1 публикации.
ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ МАНИПУЛЯЦИЙ
Исходя из данных исследований относительно наличия у коронавирусов сложного набора механизмов инвазии и включения в их патогенез запланированного иммунного ответа, ученые пришли к выводу о необходимости комплексного воздействия на все этапы развития возбудителя. Учитывая сложность подобной задачи, а также имея в виду, что основной фактор летальности — это цитокиновый шторм, исследователи сделали ставку на управляемую модуляцию NLP3-инфламассомы и контроль над избыточными воспалительными явлениями, вызванными ее активацией. Для этих целей были рассмотрены зарекомендовавшие себя производные хинина, а также эффективные при других ОРВИ вещества, входящие в состав препарата «Цитовир-3»: блокатор калиевых каналов 2-бензилбензимидазола гидрохлорид и аскорбиновая кислота. Такой подход кажется оправданным, потому как витамин С, являясь антиоксидантом, связывает активные формы кислорода разрушающие митохондрии, а бендазол блокирует утечку ионов K+ из клетки через каналы, формируемые белками CoV. В комплексе это оказывает аттенуирующее (предотвращающее патологические последствия) и модулирующее действие, снижая тем самым воспалительные явления. В то же время остается неразрешенным вопрос касательно действия третьего компонента «Цитовир-3» — тимогена. В описании препарата указано, что альфа-глутамил-триптофан способствует выработке эндогенного IFN, тогда как в статье авторы подметили вредоносное действие интерферонов на поздних стадиях развития болезни, и даже выразили недоумение в отношении применения иммуностимуляторов и иммуномодуляторов таких, как кагоцел и анаферон. Кроме того, в инструкции к тимогену сказано, что вещество «способствует активации фагоцитарных функций нейтрофилов и моноцитов/макрофагов; стимулирует интерфероногенез и функцию естественных киллеров». Вместе с тем, в публикации особое внимание уделено этим факторам, как провоцирующим разрушение клеток с последующим отеком легких и переходом в ОРДС.
Из этого бесспорно следует, что препарат эффективен в качестве профилактического средства, а также на ранних стадиях заболевания, когда выработка эндогенного IFN подавляется вирусом. Применение цитовира-3 на стадии манифестации коронавируса, в связи с наличием в его составе тимогена, как минимум противоречиво. Большинство выкладок относительно терапевтической эффективности тимогена основано на данных по лечению препаратом вирусов гриппа и невысокопатогенных ОРВИ. Но эти возбудители в качестве входных ворот используют эпителий верхних дыхательных путей и проникают в клетки посредством нейраминидазы и гемагглютинина, тогда как вирусы CoV взаимодействуют с пневмоцитами, и используют иные пути трансдукции РНК.
ВЫВОДЫ
В статье объективно описан патогенез коронавирусов, механизмы иммунного ответа на их инвазию и способы терапевтического воздействия на врожденную иммунную систему с целью предотвращения летальных осложнений. По теоретическим выкладкам, относительно профилактики и терапии ранних стадий CoV-инфекций предложенными методами сомнений не возникает. Однако вызывает недоумение факт упущения авторами пояснения в отношении действия пептидной составляющей «Цитовир-3». Напрашивается вывод о сознательном исключении вещества из обзора, в связи с неоднозначностью его фармакодинамики, либо малозаметной эффективности на фоне остальных компонентов. Таким образом, отсутствие сведений о результатах лечения тяжелых форм COVID19 тимогеном и связанные с его пользой/вредом противоречия требуют разрешения, путем предоставления данных о дополнительных клинических исследованиях. Это мнение не претендует на истину в последней инстанции и тема однозначно нуждается в дополнительном ее рассмотрении как теоретиками, так и практикующими медицинскими специалистами.
Есть мнение пишите в комментариях к публикации.
Прочитать статью: https://cytomed.ru/2020/07/03/immunitet-pri-koronaviruse/
