Новая надежда для пациентов с болезнью Паркинсона
Болезнь Паркинсона - это беспощадное неизлечимое заболевание, которое вызывает скованность, дрожь, трудности при ходьбе и депрессию. У людей, страдающих этим заболеванием, происходит потеря нервных клеток (нейронов) в области среднего мозга, называемой черной субстанцией. Латинские названия всегда звучат впечатляюще, но это просто означает «черный материал». Когда вы анализируете его, черная субстанция выглядит как чернильное пятно - если только нет болезни Паркинсона, а затем она бледна, как окружающая ткань. Это происходит из-за потери нейроны, вырабатывающие дофамин. В результате этого вымирания у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается дефицит дофамина в среднем мозге.
Повышение уровня дофамина может помочь, но - как и большинство нейротрансмиттеров - дофамин не может преодолеть гематоэнцефалический барьер. Это означает, что вы не можете просто принять таблетку допамина. Вместо этого, в 1960-х годах Арвид Карлссон обнаружил, что предшественник дофамина, называемый L-допа, может преодолевать гематоэнцефалический барьер и помогать с симптомами болезни Паркинсона. Это не идеальный наркотик. Стереотипные движения многих пациентов с болезнью Паркинсона, называемые дискинезией, связаны с L-допой, а не с болезнью. Трудно правильно откалибровать дозировку, и пациенты часто колеблются между кататонией и дискинезией.
Вот почему три недавних исследования так воодушевляют. Первый - от Хайде Паями и его коллег из Университета Алабамы, которые обнаружили микробную подпись в кишечнике, связанную с паркинсонизмом. В своих исследованиях они руководствовались хорошо известной связью между болезнью Паркинсона и кишечником, включая запоры, воспаления и «протекающую кишку». Последний является спорным термином, потому что кишка неплотна по своей конструкции: именно так всасываются питательные вещества. Но доведенный до крайности, эта утечка может позволить бактериям и токсинам проникать в кровоток, где они должным образом перекачиваются сердцем в каждый орган в организме. Иммунная система уничтожает этих своенравных микробов и затем останавливается. Но если это постоянно стимулируется , это может привести к хроническому системному воспалению, которое может повлиять на гематоэнцефалический барьер и, следовательно, мозг.
Исследования последовательно показывают, что кишечные микробы пациентов с болезнью Паркинсона значительно отличаются от нормальных. У них более высокий уровень патогенных бактерий и более низкий уровень полезных бактерий - двойная угроза. К числу вредных бактерий относятся оппортунистические патогены Corynebacteria, Porphyromonas и Prevotella. Это обычные бактерии, но они могут извращаться у людей с ослабленным иммунитетом или когда они оказываются в неправильном месте. Это было новым открытием исследования, которое также подтвердило предыдущие исследования связи между специфическими кишечными микробами и болезнями Паркинсона.
Среди недопредставленных хороших бактерий - бактерии семейства Lachnospiraceae и Ruminococcaceae. К ним относятся такие виды, как Faecalibacterium и Roseburia, которые превращают клетчатку в рационе в жирные кислоты с короткой цепью, такие как бутират, которые как заживают, так и питают слизистую оболочку кишечника. Интересно, что высокие дозы L-допы были связаны с дальнейшим снижением количества этих бутират-продуцирующих микробов, что добавляло проблем передовым пациентам.
Исследователи также обнаружили, что некоторые бактерии, которые обычно считаются здоровыми пробиотиками, такие как Lactobacillus и Bifidobacteria, иногда повышаются у пациентов с болезнью Паркинсона. Lactobacillus может потреблять L-допу, что помогает объяснить его рост, но это означает, что необходимо назначать большие дозы, увековечивая порочный круг. Кто-то с протекающей кишкой или ослабленной иммунной системой, возможно, не сможет противостоять такому расцвету бактерий, полезно это или нет. Это отрезвляющая мысль о пробиотиках вообще; даже самый безопасный пробиотик, как правило, вреден для здоровья, когда он в вашей крови, а не в кишечнике.
Это хорошая причина избегать их, если у вас воспаленная кишка или протекает.
Установление Причинности
Это исследование только демонстрирует корреляцию. Он не может сказать нам, вызывают ли микробы болезнь Паркинсона. Но замечательное исследование 2017 года показало, что у шведов, которые получали ваготомию, был более низкий уровень болезни Паркинсона. Ваготомии рассекают блуждающий нерв, который когда-то был способом лечения трудноизлечимых язв. Итак, какое отношение имеет блуждающий нерв к болезни Паркинсона?
Может ли иммунная система играть роль? При обнаружении патогенных микроорганизмов одним из способов защиты является иммуностимулятор, называемый α-синуклеином. При введении в кишку мыши α-синуклеин мигрирует вверх по блуждающему нерву в мозг, где он агрегирует в комки. Эти скопления могут быть достаточно большими, чтобы их можно было увидеть в оптическом микроскопе, где они были впервые замечены Фрицем Леви в 1910 году. Болезнь Леви, которая мучила Робина Уильямса, связана с болезнью Паркинсона, которая также включает α-синуклеин. Если тела Леви должны перемещаться из кишечника в мозг до появления симптомов Паркинсона, это усиливает аргумент в пользу причинности.
Выращивание новых нейронов
Две другие исследовательские группы, ни одна из которых, казалось, не знала о другой, открыли новую почву, вызвав рост новых нейронов в черной субстанции. Помимо нейронов, мозг полон глиальных клеток. Глия по-гречески означает «клей», и эти клетки действительно удерживают мозг вместе. На самом деле существует много различных типов глиальных клеток, обеспечивающих поддержку и изоляцию, без которых мозг не сможет функционировать. Некоторые из них играют определенную роль в иммунной системе мозга, выслеживая патогенные микроорганизмы. Другие окружают кровеносные сосуды в мозге и управляют гематоэнцефалическим барьером.
Они также являются потенциальными нейронами. Связывающие белки удерживают эти глиальные клетки в зацеплении с их поддерживающей ролью, например, сковывают. Если вы их блокируете, кандалы разрушаются, и глиальные клетки превращаются в полноценные нейроны.
Исследование, проведенное Хуэем Янгом и его коллегами из Шанхайского института биологических наук, показывает, что метод редактирования генов, называемый CRISPR, может блокировать связывание белка и превращать глиальные клетки в нейроны. Они искали способ восстановить зрение после травмы сетчатки, и им это удалось, хотя бы частично. Но они также использовали свой метод CRISPR для преобразования глиальных клеток черной субстанции в свежие дофаминовые нейроны путем инъекции в мозг. В мышиной модели Паркинсона это облегчает дисфункцию движения.
Несколько недель спустя было опубликовано второе исследование от Сян-Донг Фу и его коллег из Калифорнийского университета в Сан-Диего, которые также выращивали новые нейроны, которые заселяли черную субстанцию и восстанавливали нормальное движение в мышиной модели Паркинсона. Вместо CRISPR они использовали антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) - фрагменты ДНК, которые прилипают к РНК-мессенджеру и действуют как песок в молекулярных механизмах. Их также вводили в мозг мышей.
Продемонстрировав, что ASO может индуцировать рост новых нейронов и обратить вспять симптомы Паркинсона, авторы выразили надежду, заявив, что метод поддерживает «выполнимость одношаговой стратегии лечения болезни Паркинсона и, возможно, других нейродегенеративных заболеваний».
Эти исследования замечательны тем, что они нацелены на один и тот же связывающий белок, используя две разные методики, но при этом дают один и тот же результат: отрастание нерва и последующее улучшение на мышиной модели болезни Паркинсона.
Вместе эти исследования дают новую надежду пациентам Паркинсона. Один из них убедительно обосновывает начало болезни Паркинсона, предоставляя некоторые специфические микробы для мониторинга или нацеливания. Два других исследования указывают на способ восстановления полученного повреждения путем выращивания новых нейронов. Все три исследования являются многообещающими, но предстоит еще много работы, прежде чем они смогут быть применены в клинической практике. Вопросы включают практичность инъекций головного мозга и возможность возникновения проблем со здоровьем в результате истощения глиальных клеток, которые превращаются в нейроны.