Противовирусный препарат ремдесивир был одобрен для экстренного использования среди госпитализированных пациентов COVID-19 , и в недавних исследованиях, показал перспективность в качестве лечения пандемического заболевания.
Как именно ремдесивир противодействует штамму SARS-CoV-2?
Вторжение в чувствительную клетку
SARS-CoV-2 внедряется в клетку подобно лилипутскому акванавту, тайно спрятанному внутри небольшого мембранного пузыря, называемого эндосомой.
Внутри этой эндосомы вирус остаётся в своей собственной мембранной оболочке, которая (когда все идёт правильно для вируса) сливается с мембраной окружающей эндосомы. Содержимое вирусной оболочки выливается в относительно обширный окружающий клеточный цитозоль, который занимает пространство между ядром клетки и её внешней мембраной.
Главным среди этих содержаний является геном вируса, который вырывается из своей добровольной тюрьмы, чтобы преследовать свою судьбу: он стремится произвести тысячи идентичных потомков, которые в конечном итоге прорвутся через заключающую клеточную мембрану и разлетятся веером, чтобы заразить больше клеток.
Воспитание целой стаи вирусных потомков
Эта одинокая нить РНК, которая является геномом вируса, должна сделать большую работу – по сути две, чтобы загрузиться в родительскую стаю потомства. Во-первых, он должен воспроизводить себя полностью и в объёме, с каждой копией потенциального семени новой вирусной частицы. Во-вторых, он должен генерировать несколько частичных копий самого себя-отрезанные фрагменты, которые служат инструкциями, рассказывающими клеточным рибосомами, как производить более двух десятков белков вируса.
Для этого вирусу нужна своя особая разновидность полимеразы: белок, который действует как копировальная машина для генетического материала. Каждая живая клетка использует полимеразы для копирования своего ДНК-генома, а также для транскрипции резидентных генов вдоль этого генома на основе РНК, которые могут читать рибосомы.
Геном SARS-CoV2, в отличие от нашего, состоит из РНК, так что он уже дружествен к рибосоме; но самовоспроизводство означает создание копий РНК-РНК. Наши клетки никогда не нуждаются в этом, и им не хватает полимераз, которые могут это сделать.
Однако геном SARS-CoV2 несёт в себе ген, кодирующий РНК-РНК полимеразу. Если эта одинокая нить РНК может найти и закрепиться на рибосоме, последняя может перевести генетический план вирусной полимеразы в рабочую. К счастью для вируса, в одной клетке может быть до 10 миллионов рибосом.
Ошибки в вирусной репликации
После этого вирусная полимераза начинает действовать, создавая не только множественные копии полноразмерного вирусного генома (репликацию), но и более мелкие участки, представляющие отдельные вирусные гены или группы из них. Эти более мелкие участки могут вскарабкаться на борт рибосом и приказать, чтобы они произвели все белки, необходимые для сборки многочисленных новых вирусных потомков.
Этот репертуар вновь созданных белков включает, в частности, больше молекул полимеразы. Каждая копия генома SARS-CoV-2 может многократно подаваться через пролиферирующие молекулы полимеразы, генерируя мириады верных репродукций исходной нити РНК.
Ну, в основном верные. Мы все совершаем ошибки, и вирусная полимераза не является исключением; на самом деле она довольно небрежна, как полимеразы идут-гораздо больше, чем полимеразы наших собственных клеток. Таким образом, копии исходного вирусного генома и их копии рискуют быть изрешечёнными ошибками копирования (мутациями).
Однако коронавирусные полимеразы, в том числе SARS-CoV-2, имеют уникальный набор вспомогательных "белков корректора", которые улавливают большинство этих ошибок. Он вырезает неправильно введённый химический компонент и даёт полимеразе ещё один, обычно успешный, удар при вставке соответствующей химической единицы в растущую последовательность РНК.
Как ремдесивир нарушает этот процесс
Вот где ремдесивир может стать важным. Он относится к классу противовирусных препаратов, которые работают, выдавая себя за законные химические строительные блоки последовательности ДНК или РНК. Эти позеры получают себя сшитыми в зарождающуюся нить и жвачку настолько плохо, что полимераза выходит из строя или производит дефектный продукт. У ремдесивира есть преимущество в том, что он не портит собственные полимеразы наших клеток, который поддерживает постоянно обновляемую базу данных результатов испытаний лекарств, нацеленных на SARS-CoV-2.
Вирус делает много гнилых геномов, которые отравляют процесс репликации вируса. Если его потомство неполноценно, то не может вырваться и вторгнуться в другие клетки по всему телу, миссия вируса побеждена и пациент выздоравливает.
Но в то время как ремдесивир довольно хорош в имитации белка-корректора вирусной полимеразы, он далёк от совершенства. Некоторые неповреждённые копии вирусного генома все ещё могут быть сделаны, вырваться из клетки и заразить другие клетки-миссия выполнена.
Использование ремдесивира в сочетании с каким-то ещё не обнаруженным препаратом, который может блокировать корректор, может оказаться более верной стратегией.
Кроме того, вполне может быть, что самый смертельный аспект SARS-CoV-2-это наш собственный иммунный ответ на него.
Напишите ваше мнение, почему до сих пор не найдено лекарство от вируса пневмонии? Будет ли оно доступным в ближайшие месяцы или годы?