«Генетика предполагает, а эпигенетика располагает»
П. Медавар – английский биолог
Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питались во время беременности ваши мама и бабушка. Клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. И во многом благодаря клеточной памяти мы отличаемся от шимпанзе, хотя имеем с ним примерно одинаковый состав генома. Эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика.
Эпигенетика — довольно молодое направление современной науки. И пока она не так широко известна, как ее «родная сестра» — генетика. В переводе с греческого приставка «эпи-» означает «над», «выше», «поверх». Если генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах, в ДНК, то эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых первичная структура ДНК остается прежней. Эпигенетика похожа на «командира», который в ответ на внешние стимулы (такие, как питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки) отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность. Что это значит? Смотрите, каждая клетка Вашего тела имеет идентичную ДНК. Однако, клетка сердца будет выполнять различные функции по сравнению с клеткой почки. Это связано с тем, что сигналы в среде, где существует клетка, могут включать и отключать гены. Эти различия между генетически идентичными клетками описываются как эпигенетические.
Модификация гена производится тремя методами: метилирование ДНК, модификация гистонов и РНК-ассоциированный сайленсинг. О каждом из них мы сейчас поговорим.
Метилирование ДНК
Наиболее изученным механизмом эпигенетической регуляции активности генов является процесс метилирования, который заключается в добавлении метильной группы (одного атома углерода и трех атомов водорода, —CH3) к цитозиновым основаниям ДНК, находящимся в составе CpG-динуклеотида. Этот процесс можно наблюдать на слайде, где зелёным кружком обозначен главный фермент метилирования – ДНК-метилтрансфераза, а красным метильная группа. Уже известно, что метилирование ДНК у эукариот видоспецифично, и у беспозвоночных степень метилирования генома очень незначительна по сравнению с позвоночными и растениями. Основы понимания функций метилирования были заложены еще полвека назад профессором МГУ Б.Ф. Ванюшиным и его коллегами. Хотя обычно считается (и вполне правильно), что метилирование «выключает» ген, не давая возможности регуляторным белкам связаться с ДНК, было обнаружено и обратное явление. Иногда метилирование ДНК выступает обязательным условием взаимодействия с белками — были описаны специальные m5CрG-связывающие белки.
Метилирование ДНК имеет наибольшее прикладное значение из всех эпигенетических механизмов, так как оно напрямую связано с рационом, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью и другими факторами.
Гистоновый код – гипотеза, предложенная Strahl и Allis в 2000, предполагает, что существуют модификации гистонов, которые могут приводить к активации либо репрессии транскрипции.
Модификации гистонов не имеют прямого влияния на структуру хроматина. Они либо понижают положительный заряд на хвостах гистонов, что приводит к их диссоциации от ДНК, либо способствуют связыванию белков, распознающими модифицированные гистоны. Например, хромодомен белка HP1 связывается с H3K9me. Подобный домен в белке Polycomb (Pc) распознает H3K27me.
Модификации на двух соседних аминокислотных остатках могут влиять друг на друга. Например, метилирование 9-ого лизина гистона Н3, который связывает белок HP1. В течение митоза и конденсации хроматина фосфорилируется 10-й серин, что приводит к снижению связывания HP1 с Н3K9me. Это связывание еще больше снижается, когда Н3 ацетилируется по 14-ому лизину. Различные модификации гистонов распознаются разными белками, имеющими специфические связывающие домены (такие как бромодомены и хромодомены). Эти белки могут иметь разнообразные функции, такие как рекрутирование других белков или ферментативную активность, таким образом выступая в качестве механизма перевода информации, закодированной в модификациях гистонов.
Требования к эпигенетическому коду:
· Система должна инициировать генерацию эпигенетического кода.
· Система должна транслировать модификации в различные состояния хроматина.
· Система должна разрешать копирование модификационного паттерна от старых гистонов к новосинтезированным.
РНК-ассоциированный сайленсинг или РНК-интерференция
Это процесс подавления экспрессии гена на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации мРНК при помощи малых молекул РНК.
Процессы РНК-интерференции обнаружены в клетках многих эукариот: у животных, растений и грибов. Система РНК-интерференции играет важную роль в защите клеток от вирусов, паразитирующих генов (транспозонов), а также в регуляции развития, дифференцировки и экспрессии генов организма.
РНК-интерференция является РНК-зависимым процессом сайленсинга генов, который контролируется RISC. RISC активируется в цитоплазме клетки, где короткие двуцепочечные молекулы РНК взаимодействуют с каталитическим компонентом RISC — белком Argonaute. В случае, когда двуцепочечная РНК является экзогенной (появляется в результате лабораторных манипуляций или инфицирования РНК-содержащим вирусом), РНК оказывается непосредственно в цитоплазме, где разрезается на короткие фрагменты (siRNA) белком Dicer, и образующийся siRNA-содержащий функциональный комплекс называется siRISC. В случае пре-микроРНК, экспрессирующихся с генов некодирующих РНК, RNAi запускается эндогенной двуцепочечной РНК. Первичные транскрипты таких генов сначала процессируются в ядре с образованием пре-микроРНК, содержащих специфические структуры «стебель-петля». Пре-микроРНК затем экспортируются в цитоплазму и разрезаются белком Dicer с образованием микроРНК, которые включаются в состав микроРНК-содержащего комплекса, называемого miRISC. Таким образом, RISC является местом, где пересекаются два пути РНК-интерференции, индуцированные экзогенными и эндогенными двуцепочечными РНК.
Гены не приговор
Наряду со стрессом и недоеданием на здоровье плода могут влиять многочисленные вещества, искажающие нормальные процессы гормональной регуляции. Они получили название «эндокринные дизрапторы» (разрушители). Эти вещества, как правило, имеют искусственную природу: человечество получает их промышленным способом для своих нужд.
Бисфенол А
Самый яркий и негативный пример — это, пожалуй, бисфенол-А, уже много лет применяющийся в качестве отвердителя при изготовлении изделий из пластмасс. Он содержится в некоторых видах пластиковой тары — бутылок для воды и напитков, пищевых контейнеров.
Отрицательное воздействие бисфенола-А на организм заключается в способности «уничтожать» свободные метильные группы, необходимые для метилирования, и подавлять ферменты, прикрепляющие эти группы к ДНК. Биологи из Гарвардской медицинской школы обнаружили способность бисфенола-А тормозить созревание яйцеклетки и тем самым приводить к бесплодию. Их коллеги из Колумбийского университета обнаружили способность бисфенола-А стирать различия между полами и стимулировать рождение потомства с гомосексуальными наклонностями. Под воздействием бисфенола нарушалось нормальное метилирование генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам, женским половым гормонам. Из-за этого мыши-самцы рождались с «женским» характером, покладистыми и спокойными.
К счастью, существуют продукты, оказывающие положительное влияние на эпигеном. Например, регулярное употребление зеленого чая может снижать риск онкозаболеваний, поскольку в нем содержится определенное вещество (эпигаллокатехин-3-галлат), которое может активизировать гены-супрессоры (подавители) опухолевого роста, деметилируя их ДНК. В последние годы популярен модулятор эпигенетических процессов генистеин, содержащийся в продуктах из сои. Многие исследователи связывают содержание сои в рационе жителей азиатских стран с их меньшей подверженностью некоторым возрастным болезням.
В ответе за случайность
Почти все женщины знают, что во время беременности очень важно потреблять фолиевую кислоту. Фолиевая кислота вместе с витамином В12 и аминокислотой метионином служит донором, поставщиком метильных групп, необходимых для нормального протекания процесса метилирования. Витамин В12 и метионин почти невозможно получить из вегетарианского рациона, так как они содержатся преимущественно в животных продуктах, поэтому разгрузочные диеты будущей мамы могут иметь для ребенка самые неприятные последствия. Не так давно было обнаружено, что дефицит в рационе этих двух веществ, а также фолиевой кислоты может стать причиной нарушения расхождения хромосом у плода. А это сильно повышает риск рождения ребенка с синдромом Дауна, что обычно считается просто трагической случайностью. Также известно, что недоедание и стресс в период беременности меняет в худшую сторону концентрацию целого ряда гормонов в организме матери и плода — глюкокортикоидов, катехоламинов, инсулина, гомона роста и др. Из-за этого у зародыша начинают происходить негативные эпигенетические изменения в клетках гипоталамуса и гипофиза. Это чревато тем, что малыш появится на свет с искаженной функцией гипоталамо-гипофизарной регуляторной системы. Из-за этого он будет хуже справляться со стрессом самой различной природы: с инфекциями, физическими и психическими нагрузками и т. д. Вполне очевидно, что, плохо питаясь и переживая во время вынашивания, мама делает из своего будущего ребенка уязвимого со всех сторон неудачника.
Изучение эпигенетических механизмов помогло понять важную истину: очень многое в жизни зависит от нас самих. В отличие от относительно стабильной генетической информации, эпигенетические «метки» при определенных условиях могут быть обратимыми. Этот факт позволяет рассчитывать на принципиально новые методы борьбы с распространенными болезнями, основанные на устранении тех эпигенетических модификаций, которые возникли у человека под воздействием неблагоприятных факторов. Применение подходов, направленных на корректировку эпигенома, открывает перед нами большие перспективы. А как думаете Вы, какие перспективы у этой науки?