Эдвард и Альфонс Элрики — братья, живущие в деревне Ризембург в стране Аместрис. Их отец, Ван Гогенхейм, ушёл из дома, когда Эдвард и Альфонс были маленькими детьми. Спустя годы, их мать, Триша Элрик, умирает от неизлечимой болезни. После смерти матери Эдвард и Альфонс решают воскресить её с помощью алхимии. Для этого они изучают записи отца, посвящённые человеческому преобразованию, запретному разделу алхимии, с помощью которого теоретически можно даже возродить умершего человека. Братья пробуют провести трансмутацию, однако попытка проваливается, и в результате Эдвард теряет левую ногу, а Альфонс лишается тела. В отчаянной попытке спасти брата Эдвард жертвует своей правой рукой, чтобы прикрепить душу Альфонса к рыцарским доспехам. Альфонс относит искалеченного Эдварда к их подруге Винри Рокбелл и её бабушке Пинако. Их посещает Рой Мустанг, государственный алхимик, и предлагает Эдварду стать государственным алхимиком и работать на армию Аместриса. После того, как Винри и Пинако заменяют Эдварду утраченные конечности протезами-автобронёй, он решает поступить на службу в армию, чтобы получить доступ к архивам военных алхимиков, где, как полагает Эдвард, есть информация о том, как восстановить тела ему и его брату.
Эдвард становится государственным алхимиком. Это звание позволяет Эдварду использовать обширные ресурсы, чтобы найти способ вернуть потерянное братьями, но также превращает его в «живое оружие» армии («армейского пса»). Очень многие люди, которые встречаются братьям в пути, недружелюбно относятся к ним именно из-за звания, которое носит Эдвард. Однажды Эдвард и Альфонс узнают о философском камне, который, по слухам, может позволить алхимикам обходить закон равноценного обмена. Объявляется серийный убийца государственных алхимиков по прозвищу Шрам, ишварец, желающий отомстить Аместрису за истребление его народа. Продолжая поиски философского камня, Эдвард встречает доктора Марко, бывшего государственного алхимика, создававшего философский камень. Доктор Марко даёт Эдварду несколько зацепок для поиска информации о философском камне, в результате чего братья узнают, что сырьём для философского камня являются живые люди. Элрики проникают в заброшенную Пятую лабораторию, где, как они предполагают, и проводятся опыты по созданию философского камня, но двое людей, называющих себя Похотью и Завистью, разрушают лабораторию, чтобы скрыть улики. Маэс Хьюз, работник следственного отдела армии Аместриса, друг братьев Элриков и Роя Мустанга, решает начать собственное расследование, и узнать, как связаны война в Ишваре, философский камень и верхушка армии, но его убивает Зависть.
Тем временем Элрики отправляются в Даблис, к своей бывшей учительнице Идзуми Кёртис. Когда братья прибывают в Даблис, Альфонса похищает Жадность и его банда, состоящая из людей-химер, с целью узнать, как Эдвард прикрепил душу Альфонса к доспехам, и таким образом обрести бессмертие. Жадность рассказывает Альфонсу о гомункулах и о том, что он, а также фигурировавшие ранее в сюжете Похоть, Обжорство и Зависть — одни из них. Внезапно приезжает фюрер Кинг Брэдли с отрядом солдат и освобождает Альфонса, попутно убивая всех из банды Жадности. В битве с Жадностью выясняется, что фюрер — тоже гомункул, и его имя — Гнев. Фюрер доставляет Жадность к создателю гомункулов, Отцу, где тот лишает Жадность души и поглощает её. Эдвард знакомится с Линем Яо, принцем империи Синь, прибывшим в Аместрис на поиски философского камня, чтобы получить бессмертие. Так как Линь может чувствовать гомункулов, Эдвард просит его о помощи в борьбе против них. После того, как Мустанг убивает Похоть, Эдвард, Альфонс, Шрам, Линь и Мэй Чан, девочка-алхимик и принцесса Синь, также прибывшая на поиски бессмертия, проникают под землю, в логово Отца. Как оказывается, Отец по внешности идентичен Ван Гогенхейму, отцу Эдварда и Альфонса. Отец не убивает Элриков, говоря, что они ему нужны, и вставляет в Линя философский камень, превращая его в нового гомункула Жадность, Шраму и Мэй Чан удаётся спастись, освободив доктора Марко, захваченного гомункулами. После произошедшего фюрер берёт в заложники Винри и запрещает Эдварду участвовать в деле о философском камне. Рой Мустанг, узнав, что фюрер — гомункул, предпринимает попытку заговора против правительства, но терпит неудачу, так как всех подчинённых Мустанга рассылают в различные регионы Аместриса, а Лизу Хоукай, самую близкую из подчинённых, Кинг Бредли делает своим адъютантом, постоянно держа её при себе.
Первая половина аниме-сериала примерно следует сюжету манги, но после этого сюжет развивается собственным путём. Отец в аниме не существует. Его аналог — женщина по имени Данте, бывшая возлюбленная Гогенхейма. В прошлом они были выдающимися алхимиками и усовершенствовали методы для создания философского камня, а также открыли способ обретения бессмертия, при котором они переселяются в чужие тела до их старения. В конце концов, Гогенхейма охватила вина за жертвование жизнями для создания камня, и он ушёл от Данте, забрав с собой его улучшенную формулу. Хотя Данте всё ещё могла перемещаться из тела в тело и избегать смерти столетиями, она могла проводить всё меньше и меньше времени в одном теле, так как оно начинало разлагаться быстрее после каждого перехода. Каждый переход также уменьшал со временем силу философского камня, которым она обладала. Данте использует гомункулов для побуждения Эдварда и Альфонса, а также других таких же отчаянных алхимиков, на создание ещё одного завершённого философского камня для неё.
Как и в манге, фюрер Кинг Брэдли оказывается гомункулом, его имя — Гордыня. Гнев — это ребёнок Идзуми Кёртис, которого она пыталась воскресить с помощью алхимии, а Лень — результат трансмутации Триши Элрик. Шрам, убивая людей, создаёт из их душ философский камень в доспехах Альфонса, в результате чего гомункулы, охотившиеся за камнем, похищают его. Эдвард бежит его спасать, но его убивает Зависть. Альфонс с помощью философского камня воскрешает своего брата, однако исчезает сам. Эдвард, в свою очередь, жертвует собой, чтобы вернуть Альфонса в его настоящем теле, и, пройдя через Врата, оказывается в нашем мире в послевоенной Германии. Чтобы вернуться в свой мир, Эдвард занимается развитием ракетостроения. История аниме завершается полнометражным фильмом «Завоеватель Шамбалы», где показано, что исследования Эдварда привлекают внимания Общества Туле, которое верит, что мир, из которого пришёл Эдвард — легендарная Шамбала. Дитлинде Эккарт, члену Общества Туле, удаётся проникнуть в Аместрис, и она пытается его уничтожить, однако Эдварду и Альфонсу удаётся её остановить, после чего они решают остаться в Германии. В OVA показано, что Эдвард впоследствии переселился в Японию, где и дожил до 2005 года.