Наночастицы в медицине

Сегодня поговорим о наночастицах.

Нанотехнологиям в России в каком-то смысле не повезло: их название у многих из нас тесно ассоциировано со множеством скандальных и "распильных" проектов.

Сегодня вы узнаете, что с помощью наночастиц можно не только хитрым образом выводить деньги из бюджета, но и проводить инновационные внедрения в медицине, полезные не только для красивых отчетов чиновников, но и простым обывателям среди пациентов с тяжелыми недугами.

источник

Что вообще такое "нано" и чем оно так удобно?

Вот для наглядности картинка:

источник

Наш организм состоит из эукариотических клеток - красная зона. Наиболее перспективные терапевтические средства, хорошо зарекомендовавшие себя на практике - это сине-розовая зона.

Крупные объекты и соединения свыше 0,5 - 1 мкм губительны для клеточной мембраны.

Всё относящееся к нано-терапии, как правило, лежит в зоне между 50 и 150 нм, т.е. в два-три раза меньше размера средне-статистической вирусной частицы.

Что с ними можно делать?

Очень многое. Благодаря своим размерам наночастицы могут не только легко адсорбироваться на поверхности клеток с проникновением внутрь, но и распределяться по всему организму.

Причем эти процессы можно искусственно регулировать при помощи различных модификаций структуры наночастиц.

Классический формат наночастиц - это ядро и оболочка

Наночастицы бывают в виде разных форм, размеров и направленности (Heinz H., et al 2017. Surface science reports)

В зависимости от задач (лечение или диагностика) ядро и оболочка могут быть выполнены из различных материалов.

Критичными элементами являются:

• малые размеры (лёгкое проникновение)
• модификация оболочки (специфичность)
• форма частицы (играет роль при распределение в разных тканях)
• материал изготовления ядра и оболочки (зависит от задач применения)

Терапевтические наночастицы

Наиболее популярным направлением в области наномедицины является использование наночастиц в качестве средств доставки лекарств.

Такого рода переносчики обычно конструируют на основе липосом. Обобщенный вид такой наночастицы выглядит следующим образом:

Оболочка может быть выполнена из материалов на основе фосфолипидов, холестерола или полиэтиленгликоля (PEG). Для задач таргетной доставки к оболочке могут быть пришиты специфичные антитела. Также в состав частицы внедрено лекарственное средство. Если препарат водорастворимый, то его помещают в ядро, если жирорастворимый - то в промежуточный слой липидной мембраны. (Beltran-Gracia E., et al. Cancer Nanotechnology, 2019)

Липосомная оболочка играет двоякую роль: прячет препарат и обеспечивает эффективное слияние с клеточной мембраной.

Преимущества нано-носителей

При использовании стандартной терапии фармакологи сталкиваются с рядом препятствий, которые можно преодолеть с помощью нано-переносчиков лекарств, а именно:

• избирательность доставки
• токсичность
• быстрое выведение из организма
• неспецифичность распределения в тканях организма
• лекарственная устойчивость

В качестве наглядного примера приведем способ конструирования противораковых наночастиц.

Сборка наночастиц. MSNP - внутренняя (ядерная часть наночастицы), PEI -полиэтиленимин, HA- гиалуроновая кислота. Dox - Доксорубицин (источник)

В их структуру включено всё необходимое для избирательной доставки, защиты от разрушения ферментами и лечения. Оболочка частиц покрыта гиалуруоновой кислотой, которая неплохо взаимодействует с распространенным опухолевым антигеном CD44. Силикон и полиэтиленгликоль защищают ядро частицы от разрушения эндосомальными ферментами. Ядро же несет противоопухолевый препарат - Доксорубицин.

Благодаря такой доставке Доксорубицин попадает прямо в раковые клетки, не затрагивая нормальные. Это снижает токсичность и побочные реакции от избыточной лекарственной нагрузки на организм.

Нано-доставка в онкологии - это не только красивая теория. На сегодняшний день известны десятки официальных клинических испытаний для различных типов рака, включая рак молочной железы (NCT00254592 и др.), рак яичников (NCT01489371), опухоли мозга (NCT02766699), рак легких (NCT02283320).

В каких-то случаях нано-наносители могут даже служить усовершенствованной разновидностью известной таргетной терапии. Примером могут служить клинические испытания с доставкой Доксорубицина в EGFR - позитивные солидные опухоли (NCT01702129).

В этом испытании применялась не только адресная доставка, но и исследовалось комплексное и мультидозовое воздействие на опухолевые клетки. Частицы ведь можно нагружать сразу несколькими препаратами. В данном случае ими были Цетуксимаб и Доксорубицин. Благодаря адресной доставке можно снижать дозировку и уменьшать токсичность. А благодаря использования комбинации - предупреждать лекарственную устойчивость.

Форма имеет значение

Дизайн наночастиц помимо структуры также включает их форму, которая весьма критично сказывается на био-распределении частиц по организму. На рисунке внизу показано тканевое распределение дисковых, сферических, полусферических и цилиндрических наночастиц в различных тканях:

Jindal A.B., 2017. International Journal of Pharmaceutics Сверху вниз: мозг, опухолевые клетки, почки, селезенка, печень, легкие, сердце

Тераностика в наномедицине

Эту бы тему пустить отдельным постом, возможно так и сделаю потом, но здесь вкратце остановлюсь на следующих применениях:

Тераностика - это отдельный медицинский раздел, сочетающий в себе диагностику и лечение.

В приложении наночастиц тераностика осуществляется, как правило, в рамках радиофармтерапии, когда наночастицы несут на себе не только антитела и препараты, но также могут быть дополнительно помечены флуоресцентными или изотопными метками.

Такой подход экономит время. Врач видит не только изображение
опухоли, но и может в раках мониторинга, например метастазов, осуществлять их терапию.

При этом мониторинг накопления и распределения препаратов стандартизуют посредством стандартных методов, таких как сцинтиграфия, ПЭТ-КТ, ОФЭКТ, МРТ или УЗИ (сравнительное описание).

Если для задач визуализации с помощью Сцинтиграфии

Сцинтиграфическое изображение распределение препарата Келикс® (липосомы с Доксорубицином), меченного изотопом Технеция-99m (Man F., et al, 2018. Molecular Imaging and Biology)

или ПЭТ-КТ, применяются липосомные наночастицы

• клинические испытания анти-HER-2 липосом, дополнительно нагруженных изотопом меди (NCT01304797). Мониторинг опухолей осуществлялся с использованием ПЭТ-КТ. Несмотря на существенное фоновое накопление печенью и селезенкой, метастатические очаги активно поглощали липосомы и за два дня эффективность поглощения выросла в 35 раз ( PMID: 28298546).

ПЭТ КТ - изображение: показывает динамику насыщение липосомами метастазов в печени и костях грудной клетки

то для МРТ или УЗИ - уже используют наночастицы с "железным сердечником" (PMID: 28159813, Wright M., et al 2018).

"Металло - нано"

Металлические ядра могут выполнены, как из намагниченного железа. Это в основном касается тераностических частиц.

Сердцевину таких частиц также могут составлять инертные металлы, такие, как золото или никель.

Как показывает практика, лечиться золотом не так уж дорого.

Например, разогретые в рентгеновском поле золотые наночаcтицы,(предварительно сконцентрированные в раковой опухоли) могут значительно усиливать эффект радиотерапии, даже при её значительно меньших дозах ( PMID: 24990355).

Не только "онко -"

Помимо онко-заболеваний наночастицы также используются для лечения респираторных инфекций, борются с тромбами, спасают от нейродегенеративных заболеваний (PMID: 30544966, 27324388), сражаются с туберкулёзом (PMID: 27748623).

--------------------------------------------------------------------------------------------------

Таким образом, с развитием биотехнологий в "нано-сфере", фармакологам и онкологам стала доступна не только адресная доставка, но и ряд принципиально новых и прорывных терапевтических и прогностических возможностей.