Российские ученые впервые в мире создали модель отчаяния на основе данных о рыбках данио рерио и проверили на этой модели препараты от депрессии. Статья с результатами исследования опубликована в Journal of Neuroscience Methods. Главный вывод исследования в том, что авторы «состарили» депрессию еще на 340 млн лет и показали, что отчаяние — один из симптомов депрессии — гораздо более древний механизм, чем до сих пор считалось.
На протяжении нескольких десятилетий антидепрессанты традиционно тестировали на грызунах. Подвешенные за хвост, в состоянии отчаяния (частый симптом депрессии), мыши меньше сопротивляются, чаще и надолго замирают. Однако под воздействием антидепрессантов животные двигаются активнее, а замирают гораздо реже. Такой же эффект дали эксперименты над мышами и крысами с применением узких емкостей, наполненных водой: грызуны внутри них, находясь под действием антидепрессантов, также ведут себя активнее.
Группа исследователей Уральского федерального университета (УрФУ, Екатеринбург), Санкт-Петербургского государственного университета (СПбГУ) и Национального медицинского исследовательского центра им. Алмазова (НМИЦ, Санкт-Петербург) совместно с коллегами из Москвы, Новосибирска, Бразилии и Китая впервые применила метод «подвешивания за хвост» к зебраданио. Закрепляя хвосты рыбок в губчатом материале и погружая их на 5 минут в стакан под действием классических антидепрессантов — амитриптилина и сертралина, исследователи изучили частоту и суммарную амплитуду колебаний зебраданио, а также продолжительность их замираний. Для проверки модели, помимо раствора антидепрессантов, использовался низковольтный электрический ток, феромон тревоги и противотревожный препарат (транквилизатор) феназепам.
Графический абстракт работы
Исследователи установили, что феназепам не вызывал изменений в поведении рыбок, электрический шок и феромон тревоги уменьшали их активность, а антидепрессанты — и амитриптилин, и сертралин — ее увеличивали, что свидетельствует о снижении уровня отчаяния. Кроме того, воздействие антидепрессантами перед тестированием увеличило интенсивность использования в мозгу зебраданио серотонина и дофамина, тесно связанных с депрессией и эмоциями у человека. Так как амитриптилин и сертралин оказывают воздействие на разные биологические мишени в организме, выводы ученых имеют универсальный характер.
«Во-первых, мы впервые обнаружили у рыб зебраданио феномен отчаяния. Во-вторых, определили, что использование антидепрессантов в отношении зебраданио, испытывающих отчаяние, приводит к примерно таким же изменениям, что и в случае воздействия антидепрессантами на грызунов и людей. Таким образом, мы “отодвинули” модель отчаяния, основанную на выученной беспомощности, на 340 млн лет: ведь первые челюстные рыбы появились в ходе эволюции 400 млн лет назад, а грызуны — 60 миллионов лет назад», — объясняют создатели модели, руководитель исследовательской группы, ведущий научный сотрудник Научной лаборатории перспективных исследований в области нефтехимии, химической технологии и биотехнологии УрФУ Алан Калуев и старший научный сотрудник лаборатории биологической психиатрии Института трансляционной биомедицины СПбГУ Константин Демин.
Результаты экспериментов имеют большое прикладное значение. По словам Алана Калуева, поскольку у депрессии настолько древнее происхождение, мишени для ее лечения нужно искать в консервативных молекулярных механизмах, общих для рыб, грызунов и человека.
«Учитывая, что генетически рыбы и люди подобны друг другу на 70%, мы сделали поиск потенциальных биологических мишеней для антидепрессантов гораздо менее сложным и менее дорогим, чем при работе с грызунами. Используя рыб зебраданио и воздействуя на них теми или иными веществами, наука быстрее найдет, протестирует и отберет новые, более совершенные лекарственные препараты против депрессии — самого массового, изнурительного и инвалидизирующего заболевания мозга, которым страдают почти 10% людей, многие из которых при неэффективном лечении совершают самоубийства», — резюмирует профессор Калуев.
Текст: УрФУ
Demin, K. A., Lakstygal, A. M., Chernysh, M. V., Krotova, N. A., Taranov, A. S., Ilyin, N. P., … Kalueff, A. V. (2020). The zebrafish tail immobilization (ZTI) test as a new tool to assess stress-related behavior and a potential screen for drugs affecting despair-like states. Journal of Neuroscience Methods, 108637. doi:10.1016/j.jneumeth.2020.108637