В архиве хранится распоряжение боярина Никиты Романовича Юрьева от 1 марта 1586 г. о реорганизации сторожевой службы на южной окраине Московского государства, в котором написано: «По государеву цареву и великого князя Федора Ивановича всея Руси указу и по приговору бояр князя Федора Ивановича Мстиславского с товарищи на Сосне, не доезжая Оскола два днища, поставить велено город Ливны, а на Дону на Воронеже, не доезжая Богатово затону два днища, велено поставить Воронеж…» Однако, запись в Разрядном приказе от 1585 г. «об отписке рязанских бортных ухожьев и рыбных ловель новому городу Воронежу» доказывает, что Воронеж уже существовал в 1585 г. Тем не менее, так как крепость была построена в 1586 г., то официально годом основания Воронежа считается именно этот год.
Воронежская крепость была построена под руководством первого воронежского воеводы Семена Федоровича Сабурова. В апреле 1590 г. крепость была подожжена черкасами. Город был почти полностью уничтожен. К 1594 г. Воронеж был восстановлен заново.
В годы Смуты воронежцы были настроены против официальной власти. В 1605 г. Воронеж поддержал самозванца Лжедмитрия I, а после его смерти не принял воцарение Шуйского. В 1610 г. город оказал поддержку Лжедмитрию II, который готовил себе в Воронеже убежище, собирая здесь оружие и продовольствие. Переждать неприятности в городе Лжедмитрию II так и не удалось, потому что 22 декабря 1610 г. он был убит. Тем не менее, воронежцы не стали присягать польскому королевичу Владиславу. 29 июля (по старому стилю) 1613 г. сторонники королевича ― атаман И.М. Заруцкий с Мариной Мнишек и отряд мятежных казаков были разгромлены к северу от городской крепости. После сражения казаки бежали. Многие из них потонули при переправе через реку Дон. Заруцкий и Мнишек смогли добраться до Астрахани.
В борьбе с Крымским ханством русское правительство было заинтересовано привлечь на свою сторону донских казаков. Поэтому в 1613 г. воронежцы начали поставлять им деньги, сукно, продовольствие и оружие, что получило название «донских отпусков». Маршрут доставки был речным. Для этого в Воронеже строились специальные суда ― струги. Так в 1613 г. казакам воронежцы доставили 11 поставов (36 аршин) сукна, 189 четвертей хлеба, 22 пуда свинца, 4 пуда серы, 22 пуда селитры, 55 ведер вина, а в 1614 г. ― 1 000 рублей, 23 постава сукна, 200 четвертей хлеба, 60 пудов пороха, 30 пудов свинца, 30 пудов селитры, 100 ведер вина. Кроме этого воронежцы обязаны были встречать и сопровождать послов из Москвы в Османскую империю и обратно.
Жалование казакам частично привозилось в Воронеж русскими послами из Москвы. В 1616 г. в город приезжали послы П. Мансуров и С. Самсонов, которые должны были на 60 стругах добраться в Османскую империю, а также передать казакам их жалование. Суда были как в Воронеже, так и в соседних городах. В 1617 г. по специальному приказу русского правительства приготовленные «донские отпуска» были отменены; гонец успел прибыть в Воронеж в последний момент. Причиной такого наказания казаков стало их самовольное нападение на турецкие берега. В 1628 г. для русского посольства было построено 80 стругов, а в 1630 г. ― 86. В 1634 г. в Воронеже было построено специальное судно для того, чтобы русские послы смогли доставить турецкому султану Мураду IV от царя Михаила Федоровича ценный подарок ― хищных кречетов. После подавления восстания под предводительством Степана Разина к казакам из Воронежа был отправлен военный отряд на стругах под командованием полковника Григория Косагова. Казаки впервые принесли присягу русскому царю.
7 января 1637 г. в Москве принимают решение о строительстве Белгородской черты для защиты юга Русского царства от набегов крымских татар. В августе этого же года донские казаки захватили азовскую крепость. В течение пяти лет татарских набегов на Воронеж и Воронежский уезд практически не было, что дало возможность воронежцам и жителям других южных русских городов спокойно заниматься строительством оборонительных сооружений. В 1642 г. турецкие войска осадили Азов; защита города казаками получила в истории название азовское сидение. Вместе с казаками город обороняли и некоторые торговые люди Воронежа, приехавшие туда ранее. После ухода казаков из Азова, нападения крымских татар на Воронеж снова начались. Тем не менее через 15 лет Белгородская черта была почти построена. Воронежский ее участок проходил от устья реки Воронеж до устья ее притока Песчанка и далее на восток к крепости Усмань.
Опыт воронежцев в судостроении и судоходстве, а также их военный опыт в защите русских границ от набегов татар был использован в конце XVII - начале XVIII века в строительстве кораблей русского военно-морского флота и ведения военных действий.
В 1695 г. во время первого Азовского похода русские войска не смогли захватить крепость Азов. Осада оказалась неудачной, так как турецкий гарнизон в крепости получал поддержку с моря. Поэтому при подготовке ко второму Азовскому походу в селе Преображенском недалеко от Москвы зимой были построены 22 галеры и 4 брандера, которые по частям были перевезены в Воронеж, где были собраны снова. В то же время в Воронежском крае были построены около полутора тысяч стругов, морских лодок и плотов, а также один корабль. В результате второго похода крепость Азов была взята русскими войсками. Русский флот не допустил снабжения крепости людьми, боеприпасами и продовольствием.
20 октября 1696 г. Боярская Дума постановила начать строительство первого в истории России регулярного военно-морского флота. По указу Петра I в городе было создано Воронежское адмиралтейство, к которому были приписаны города на реках Воронеж и Дон. К весне 1699 г. были спущены на воду 10 кораблей, 2 галеры, 2 небольших судна и 4 парусные лодки, которые приняли участие в Керченском походе. Эскадра под командованием Петра I сопровождала до Керчи корабль «Крепость», на борту которого находился русский посол думный дьяк Е.И. Украинцев. Дальше корабль направился в Константинополь, где в середине 1700 г. Украинцев заключил мир с Османской империей на 30 лет.
В 1701 г. в Европе начинается подготовка к войне за испанское наследство. Союз Русского царства с Австрией и Венецией, заключенный против Османской империи, распадался. В таких условиях Русское государство в качестве стратегического направления выбрало борьбу со Шведской империей. Поэтому дальнейшее усиление Азовского флота многопушечными кораблями было направлено на недопущение военного конфликта с Османской империей и предотвращение войны на два фронта. C 1696 по 1711 гг. было построено около 215 кораблей, в том числе корабль «Гото Предестинация» ― первый российский линейный корабль и первый корабль IV ранга по европейской классификации начала XVII века, созданный в России без участия иностранных специалистов. Благодаря новому Азовскому флоту Русскому царству удалось подписать мирный договор с Османской империей для того, чтобы начать войну со Швецией.
Из-за обмеления реки Воронеж напротив Чижовской слободы английский инженер Джон Пери построил плотину для подъема уровня воды со шлюзом. Тем не менее 1 июня 1705 г. по распоряжению Петра I были основаны тавровская крепость и Тавровская верфь, куда 13 февраля - 9 апреля (по старому стилю) царь велел перевезти адмиралтейство из Воронежа.
В 1709 г. после Полтавской битвы в Воронеж было отправлено три тысячи пленных шведов. Они участвовали в строительстве новой крепости Осеред (ныне город Павловск) на реке Дон и корабельной верфи.
12 ноября (по старому стилю) 1721 г. в Воронеж поступил указ о «вечном мире» со Шведской империей согласно Ништадтскому мирному договору. Пленные шведы были отпущены домой.
В 1708 г. была образована Азовская губерния, центром которой стал Азов, а в 1715 г. ― Воронеж, а сама губерния после смерти императора в 1725 г. была переименована в Воронежскую.
В 1745 г. учреждена Воронежская духовная семинария.
10 мая 1748 г. Воронеж очень сильно пострадал от пожара. Сгорел почти весь центр, который располагался на берегу реки. После этой трагедии центр города опять стал располагаться в том месте, где сейчас находится современная Университетская площадь.
В 1812 г. в город стали поступать рекруты-новобранцы из Воронежской, Харьковской и Пензенской губерний, для 3-го и 4-го Егерских полков. Их экипировка проходила на пожертвования, собираемые в Воронеже. После комплектации полков офицерами они были направлены к Москве и смогли присоединится к основным силам русской армии после Бородинского сражения. Сохранилось письмо М.И. Кутузова, в котором он пишет: «3-й и 4-й Егерские полки по прибытии их к армии при осмотре моем найдены, что они в столь короткое время довольно хорошо образованы и что большая часть людей стреляют довольно хорошо».
В 1832 г. в Воронеже была проведена торжественная церемония открытия мощей Святителя Митрофана, на которую приезжал император Николай I. Праздничное мероприятие было омрачено недавно закончившейся в городе эпидемией холеры, которая возникла из-за большого количества прибывших паломников. Другая трагедия произошла летом 1833 г., когда из-за засухи в Воронежской губернии начался голод. На борьбу с трагедией из государственной казны была выделена большая сумма денег. Кризис был преодолен.
В 1845 г. открылся Воронежский кадетский корпус имени Великого князя Михаила Павловича, в котором обучались C.И. Мосин, А.Н. Лодыгин, Г.В. Плеханов и др. В 1879 г. последний приезжал в Воронеж, где участвовал в съезде революционной организации «Земля и воля». В городе произошел ее окончательный раскол, после чего она разделилась на «Народную волю» и «Черный передел».
В 1905 г. в Воронеже произошли черносотенский погром, мятеж в воронежском дисциплинарном батальоне и две политические стачки. Декабрьская стачка прошла 8 декабря после получения ее организаторами телеграммы из Москвы о начале всероссийской политической забастовки. 12 декабря стало известно о начавшемся в Москве вооруженном восстании, после чего был проведен митинг, в котором приняли участие 7 тысяч воронежцев. Возникла угроза восстания. Поэтому 16 декабря город был объявлен на военном положении. При помощи властей Тамбова волнения были прекращены.
В 1913 г. создается первое светское высшее учебное заведение в городе ― сельскохозяйственный институт им. Петра Великого (ныне Воронежский государственный аграрный университет). 28 августа 1914 г. согласно принятому решению городской Думы Воронеж стал членом Всероссийского союза городов. Союз был учрежден 8―9 августа того же года и оказывал помощь больным и раненым солдатам, офицерам, тесно сотрудничал со Всероссийским земским союзом и обществом Красного креста.
В октябре 1917 г. получив известия о революции в Петрограде, местные власти в лице эсеровского исполкома Совета и и.о. губернского комиссара правительства попытались скрыть эти сведения. Большевики и левые эсеры не смогли добиться от эсеровского исполкома Совета создания военно-революционного комитета (ВРК) и решили действовать самостоятельно. Их подпольному ВРК противостоял созданный 27 октября Комитет общественной безопасности из представителей думской управы, губкомиссара, Совета, железнодорожного союза, начальника гарнизона и прокурора. 30 октября (12 ноября) 1917 г. после восстания 5-го пулеметного полка, расположенного в Воронеже, власть перешла к большевистскому военно-революционному комитету. 3 декабря 1917 г. банк перешел под контроль комитета. 10 декабря (23 декабря) 1917 г. исполнительным комитетом Воронежского совета начал создаваться специальный отряд Красной Армии. 28-31 декабря 1917 г. (9-13 января 1918 г.) в Воронеже прошел I Губернский крестьянский съезд, на котором были созданы новые органы власти.
Во время Гражданской войны город дважды занимался войсками белых, первый раз с 11 по 12 сентября 1919 г. 4-м Донским корпусом К.К. Мамонтова и с 6 октября по 24 октября отрядами А.Г. Шкуро.
В 1918 г. из Юрьева был переведен Юрьевский университет, на его базе был создан Воронежский государственный университет. В 1926 г. в городе был пущен первый трамвай.
В 1930 г. в Воронеже были размещены большой военный аэродром А и малый аэродром, запасные площадки, полигон для бомбометания и стрельб 11-й бригады тяжелых бомбардировщиков ТБ-1 дальней авиации Московского военного округа ВВС РККА. 26 июля было проведен первый учебно-тренировочный сбор по прыжкам с парашютом на базе 53-й эскадрильи. Этот день считается днем рождения советского парашютного спорта. 2 августа 1930 г. в двух километрах от Воронежа был сброшен первый советский военно-воздушный десант, состоявший из двенадцати человек. С тех пор 2 августа празднуется как день рождения воздушно-десантных войск России.
В июне 1941 г., выполняя полученный в феврале государственный заказ, на Воронежском экскаваторном заводе им. Коминтерна были собраны две пусковые установки БМ-13 («Катюша»), в июле ― 30 установок, а в августе совместно с другими воронежскими заводами ― более 100 установок. В Воронеже конструкция «Катюши» была усовершенствована так, что ее изготовление стало проще, а время залпа было уменьшено с 5 минут до 15 секунд. Более 300 артиллерийских установок БМ-13, изготовленных в Воронеже, в декабре 1941 г. участвовали в контрнаступлении под Москвой.
В связи с приближением к Воронежу немецких войск 22 октября 1941 г. был создан городской комитет обороны. 7 ноября по указанию ставки в Воронеже в ознаменование годовщины победы октябрьской революции был проведен парад войск. Таких парадов было всего три ― в Москве, Куйбышеве и Воронеже.
Летом 1942 г. оборона 13-й и 40-й армий Брянского фронта была прорвана немецкими войсками из-за предположения Ставки Верховного Главнокомандующего, что наступление будет проведено так же, как и в 1941 г. на Центральном фронте в сторону Москвы. Из-за численного превосходства в личном составе и технике немецким войскам удалось подойти к Воронежу и 6 июля захватить правобережную его часть. В тот же день город был подвергнут массированной бомбардировке с воздуха, в ходе которой большая его часть была разрушена. Территория левого берега, которая в 1930-е гг. была включена в состав города, немецкими войсками захвачена не была. В результате обороны Воронежа в июле 1942 г. под командованием Ф.И. Голикова и Н.Ф. Ватутина был задержан на 4-5 дней прорыв немецкой группы армий к Сталинграду для окружения Юго-Западного фронта на Среднем Дону.
7 июля 1942 г. был образован Воронежский фронт. К 10 июля советские войска освободили северо-восточную окраину Воронежа, а 12 июля начали первое наступление. В августе ― сентябре 1942 г. на правом берегу реки Воронеж был создан и расширен Чижовский плацдарм. С октября по декабрь 1942 г. велись позиционные бои местного значения, сковывая в районе Воронежа почти 10 дивизий 2-й немецкой армии. 25 января 1943 г. в ходе Воронежско-Касторненской наступательной операции Воронеж был освобожден войсками 60-й армии под командованием генерала И.Д. Черняховского. В честь этого события были названы несколько улиц Воронежа: улица 25 января, улица 60-й армии и площадь Черняховского, на которой впоследствии был установлен памятник генералу.
С 7 июля 1942 г. по 25 января 1943 г. Воронеж, частично находясь под немецкой оккупацией, понес значительный ущерб. По данным комиссии Государственного контроля, в городе было разрушено 18 тыс. домов (92% всех жилых зданий). Во время оккупации немецкими военнослужащими осуществлялись массовые убийства мирных жителей Воронежа, в том числе женщин и детей.
К 1950 г. восстановление города было завершено; были восстановлены многие здания и архитектурные памятники. В 1954 г. начались первые регулярные телевизионные передачи. В 1960 г. появились первые троллейбусы. В 1950-60-е гг. заработали новые предприятия: Воронежский керамический, шинный, станкостроительный заводы.
В конце 1950-х гг. на воронежском предприятии КБХА был разработан кислородно-керосиновый жидкостный ракетный двигатель РД-105 для третьей ступени ракет-носителей «Луна», который позволил в 1959 г. впервые в мире достичь второй космической скорости. На основе двигателя РД-105 был создан двигатель для третьей ступени ракеты-носителя космического корабля «Восток» с первым в мире космонавтом Ю.А. Гагариным на борту. В Воронежском научно-исследовательском институте связи была создана система автоматической мобильной связи «Алтай» и мобильный телефон «Алтай-АС-1». Систему «Алтай» запустили в опытную эксплуатацию в Москве в 1963 г., а в 1967 г. ― в Воронеже. По некоторым данным это была первая в мире система такого типа. В 1968 г. в городе на Воронежском авиационном заводе было налажено производство первого в мире серийного сверхзвукового пассажирского самолета Ту-144. В октябре 1977 г. был построен первый советский аэробус Ил-86. С 1993 г. выпускается первый советский дальнемагистральный широкофюзеляжный самолет Ил-96.
6 мая 1975 г. Воронеж был награжден Орденом Отечественной войны I степени.
В связи с распадом СССР произошло изменение политико-экономической ситуации в России. Крупнейшие промышленные предприятия Воронежа оказались на грани банкротства. Для преодоления экономического кризиса большинство из них вошли в концерны и холдинги с другими предприятиями. У городского хозяйства возникли большие проблемы. Уничтожение памятников архитектуры, незаконное строительство на территории исторического центра, негативно влияло на культурную жизнь в городе.
Тем не менее, несмотря на указанные проблемы, с конца 80-х гг. в Воронеже произошли значительные политические и культурные события. 11 июня 1989 г. в городе было основано колокололитейное предприятие. В 1990 г. Министерство культуры и Госстрой РСФСР внесли Воронеж в список исторических городов России. В 1983 г., в 6,5 км от черты города, было начато строительство Воронежской атомной станции теплоснабжения, которое было приостановлено на основе проведенного среди воронежцев референдума. В 90-е гг. XX века многие церкви были возвращены епархии; была продолжена (а в некоторых случаях начата) их реставрация.
В 2003 г. город был выбран столицей празднования Дня славянской культуры и письменности. В 2008 г. Воронежу присвоено почетное звание «Город воинской славы».