Хэтти Макдэниел родилась 10 июня 1895 года в Уичито, Канзас, в семье бывшего раба и солдата Гражданской войны Генри Макдэниела и Сьюзан Холберт, исполнительницы религиозных песен.
Она была самой младшей в семье из тринадцати детей.
В 1900 году семейство переехало в Колорадо, где сначала поселилось в городке Форт-Коллинз, а затем в Денвере, где и прошло детство Макдэниел.
Интерес к выступлениям у неё появился во время обучения в старшей школе восточного Денвера. Первым её дебютом стали выступления в шоу её отца, вместе с двумя братьями.
В 1916 году умер один из её братьев, Отис, и шоу постепенно прекратило своё существование.
После этого она некоторое время гастролировала с ансамблем чернокожих певцов, а в начале 1920-х годах начала выступать со своими песнями на радио Денвера.
В 1927—1929 годы она даже записала несколько своих песен, сначала в компании «Okeh Records», а позже и на «Paramount Records» в Чикаго.
После краха фондовой биржи в 1929 году Макдэниел потеряла работу, и единственным её заработком стали подработки в клубе «Мадрид» в Милуоки в качестве официантки и уборщицы в туалете. Со временем, несмотря на сомнения владельца, она стала исполнять различные номера на сцене клуба.
В 1931 году Хэтти Макдэниел переехала в Лос-Анджелес, где жили две её сестры, Этта и Орлена, и брат Сэм. Оказавшись в одном из центров американского кинематографа, Макдэниел решила попробовать себя в качестве киноактрисы, но, несмотря на все усилия, это оказалась не так просто, и первое время жизни в Лос-Анджелесе она работала поваром.
Её брат вскоре устроился ведущим на радио и спустя некоторое время помог сестре пробиться в радиоэфир. Хэтти Макдэниел стала ведущей собственного шоу, которое приобрело большую популярность.
Но зарплата была настолько низкой, что ей пришлось покинуть радио и устроиться горничной.
Однако Макдэниел продолжала мечтать о кино, и в 1932 году ей всё же удалось заполучить эпизодическую роль в фильме «Золотой Запад», с которой и началась её кинокарьера.
В начале 1930-х годов она снялась во многих фильмах, играя в основном певиц или исполнительниц в хоре, причём в большинстве из них её имя не значилось в титрах.
В 1934 году Хэтти Макдэниел вступила в Гильдию киноактёров США, и с этого времени началась более активная её карьера с более значимыми ролями в кино.
Фильм 1934 года «Судья Прист» стал первым, в титрах которого значилось имя Хэтти Макдэниел. В дальнейшем она сыграла довольно крупные роли в таких фильмах, как «Плавучий театр» (1936), «Саратога» (1937), «Чистосердечное признание» (1937) и некоторых других.
Хэтти стала довольно востребована в Голливуде и обзавелась дружескими отношениями с такими звёздами, как Джоан Кроуфорд, Бетт Дейвис, Генри Фонда, Рональд Рейган, Оливия де Хэвилленд и Кларк Гейбл.
Именно Гейбл помог Макдэниел получить роль Мамушки в фильме «Унесённых ветром», хотя за эту роль боролись почти столько же актрис, как и за роль Скарлетт. Даже Элеонора Рузвельт обращалась к продюсеру фильма Дэвиду Селзнику с просьбой взять на роль Мамушки её собственную горничную Элизабет Макдаффи.
Премьера «Унесённых ветром» была намечена на 15 декабря 1939 года в Атланте в присутствии всех актёров, снявшихся в ленте.
Но в день премьеры все чернокожие актёры фильма были вычеркнуты из списка приглашённых, включая и Хэтти.
Продюсер картины Дэвид Селезник всё же пытался добиться присутствия Хэтти Макдэниел на показе, но руководство «MGM» не рекомендовало этого из-за тогдашних законов штата Джорджия, согласно которым Хэтти пришлось бы жить в отеле для чёрных и сидеть на показе отдельно от своих коллег.
Кларк Гейбл тоже пытался добиться присутствия Макдэниел и грозился бойкотировать премьеру, но актриса сама уговорила его поехать. Несмотря на трудности, возникшие в Атланте, Макдэниел присутствовала на дебютном показе фильма в Голливуде 28 декабря 1939 года.
Великолепно сыгранная роль Мамушки принесла актрисе большую популярность, и в 1940 году она стала обладательницей премии «Оскар» за «лучшую женскую роль второго плана». Макдэниел стала первой чернокожей актрисой, которая была номинирована на «Оскар» и удостоена его.
В последующие годы актриса многократно играла в кино роли горничных и прислуг. Среди фильмов с её участием наиболее знаменитыми стали «В этом наша жизнь» (1942), «Благодари судьбу» (1943) и «С тех пор как вы ушли» (1944).