Когда Шакилу было 15 лет он со своей семьей переехал в Техас. Шакилу было 15 лет и рост его составлял 2 метра. Его отец служил в армий и был сержантом. Он водил своего сына на военную базу, и Шакил играл в баскетбол с военными. А они его подкалывали. Говорили что из него нечего не выйдет и он будет как его отец служить в армий. И после этих слов Шакил когда возвращался домой рыдал и плакал. Когда Шакил играл за сборную школы он стал чемпионом штата. В 1989 году Шакил поступает в Университет штата Луизианы, и в то время у них был известный тренер по баскетболисту Дейл Браун. Шакил сразу же стал лидером, капитаном команды. О’Нил покинул университет штата Луизианы за год до окончания обучения, чтобы продолжить свою карьеру в НБА, но получил диплом об окончании образования после того, как стал профессиональным игроком.
Команда Орландо Мэджик (1992 год—1996 год)
После окончания трёх курсов Университета штата Луизиана Шакил О’Нил был выбран первым номером на драфте НБА 1992 года «Орландо Мэджик». «Волшебники» сразу предложили О’Нилу семилетний контракт на сумму 40 миллионов долларов — рекордный для новобранца лиги. Позже О’Нил соединится в одной команде («Майами Хит») со вторым и третьим номерами драфта.
Дебютный сезон удался Шакилу на славу, он помог одержать «Орландо» на 20 побед больше.В сезоне 1992-1993 О’Нил набирал 23,4 очка и делал 13,9 подборов, став «лучшим новичком НБА». В этом же сезоне дебютировал на Матче всех звёзд и набрал 14 очков.
По ходу сезона Шакил запомнился двумя инцидентами: во время игры против «Финикс Санз» О’Нил забил мяч сверху с такой силой, что сломал опоры баскетбольного щита. Второй инцидент произошёл в Нью-Джерси, эффектным данком О’Нил опрокинул баскетбольный щит, разбив счётчик 24 секунд.
В третьем сезоне 1994-1995 Шакил О’Нил стал лидером НБА по результативности и был выбран участвовать в третьем Матче всех звёзд подряд. О’Нил занял второе место в голосовании за звание самого ценного игрока регулярного сезона, уступив Дэвиду Робинсону. О’Нил вместе с Хардуэй создали один из лучших дуэтов в лиге, благодаря чему команда стала лидером конференции, одержав 57 побед. «Меджик» выиграли свою первую серию плей-офф против «Бостон Селтикс» в плей-офф НБА 1995 года. Затем они разгромили «Чикаго» в полуфинале конференции и выиграли финал Атлантического дивизиона у Реджи Миллера с «Индиана Пэйсерс». Однако в финале «Орландо» всухую проиграла «Хьюстон Рокетс». По признанию О’Нила, в серии с «Хьюстоном», несмотря на свои приличные показатели, его переиграл более опытный баскетболист Хаким Оладжьювон. Шакил также отметил, что тогда второй раз в жизни он плакал (первый — из-за смерти бабушки). По итогам сезона он вошёл во вторую сборную звёзд НБА. О’Нил в тогдашнем розыгрыше плей-офф НБА набирал в среднем 28 очков, 12,5 подборов и 6,3 передач.
Летом 1995 года Шакил вошёл в состав мужской баскетбольной сборной США, выиграв золотые медали на Олимпийских играх 1996 года в Атланте.
Команда Лос-Анджелес Лейкерс (1996—2004)
По окончании сезона 1995-1996 О’Нил покинул «Орландо Мэджик» и подписал 7-летний контракт на 121 миллион долларов с «Лос-Анджелес Лейкерс». О контракте было сообщено в Атланте на Олимпийских играх.
В течение межсезонья 2004 года «Лейкерс» начали строить новую команду. Слова генерального менеджера Митча Купчака относительно будущего Шакила О’Нила привели последнего в ярость. Фил Джексон был отстранён с поста главного тренера. Всё это, а также желание команды создать исключительные условия для Коби, привело к тому, что Шакил попросил подыскать ему другую команду. В его услугах были заинтересованы «Даллас Маверикс» и лично владелец команды Марк Кьюбан, но в обмен на Шака Купчак запросил звезду «Далласа» Дирка Новитцки. Кьюбан отказался пойти на эти условия и переговоры прекратились. С «Майами», напротив, «Лейкерс» постепенно пришли к договоренностям об обмене
Майами Хит (2004—2008)
14 июля 2004 года О’Нила обменяли в «Майами Хит» на Кэрона Батлера, Ламара Одома, Брайана Гранта и высокий уровень выбора на будущем драфте. Приобретение Шакила О’Нила в сезоне 2004-2005 стало одним из главных приобретений «Майами Хит» за историю клуба.
О’Нил пережил плохое начало сезона 2007-2008, средние показатели достигли минимальных значений за карьеру. Его роль в атаке уменьшилась, и в среднем Шакил совершал лишь 10 бросков за игру, что гораздо хуже по сравнению с его средним показателем в течение карьеры — 17. О’Нил опять пропускал игры из-за травм, а «Хит» проиграли 15 матчей подряд. Кроме того, О’Нил страдал из-за перебора фолов, он заработал фол-аут в пяти матчах подряд. В середине сезона возникли разногласия между Шакилом и тренером Пэтом Райли, и вскоре последний решил обменять О’Нила. По словам О’Нила, Райли думал, что он симулирует травмы. Шакил принял участие в 33 играх за «Майами Хит» в сезоне 2007—2008 до обмена в «Финикс Санз», отыграв все 33 матча с первых минут, набирая в среднем 14,2 очка за игру.
Финикс Санз (2008—2009)
Шакил О’Нил оформил переход из худшего клуба НБА сезона 2007-2008 «Майами Хит» в «Финикс Санз», шедший на первом месте в Западной конференции.
О’Нил в сезоне 2008-2009 в среднем за игру набирал 17,8 очка и делал 8,4 подбора. Он в 15-й раз принял участие в Матче всех звёзд НБА и был признан самым ценным игроком Матча всех звёзд вместе с защитником «Лос-Анджелес Лейкерс» Коби Брайантом. «Санз» в сезоне 2008-2009 не сумели выйти в плей-офф.
Кливленд Кавальерс (2009—2010)
25 июня 2009 года «Финикс Санз» обменяли Шакила О’Нила в «Кливленд Кавальерс» на Бена Уоллеса, Сашу Павловича, право выбора под 46-м номером на драфте 2009 года и денежную компенсацию в 500 000 долларов.
13 мая «Кавальерс» вылетели из плей-офф, уступив в «Бостон Селтикс» со счётом 4-2 в полуфинале Восточной Конференции. В плей-офф О’Нил в среднем за игру набирал 11,5 очка, делал 5,5 подбора и 1,4 блок-шота.
Бостон Селтикс
4 августа 2010 года Шакил О’Нил подписал контракт с «Бостон Селтикс», за сезон 2010-2011 он получил 1,4 млн долларов. Контракт был подписан на 2 года на условиях ветеранского минимума на общую сумму 2,8 млн долларов.
Уход на пенсию
3 июня 2011 года О’Нил провёл пресс-конференцию в своем доме в Орландо, где официально объявил о своем выходе на пенсию, и рассказал всем что уходит на пенсию из-за травм. По словам баскетболиста, его сильно беспокоил травма. Шакил О’Нил сказал, что очень хотел бы продолжить выступать за свой нынешний клуб «Бостон Селтикс», однако для полного восстановления от травмы ему потребовалось бы около года.