Опухоли должны поглощать достаточное количество питательных веществ, чтобы обеспечить свой неконтролируемый рост. Десятилетиями исследователи пытались разработать новые лекарства, которые могли бы перекрыть их "пищевые" запасы. Исследование показало, что модернизированная версия несостоявшегося противоопухолевого препарата может не только предотвратить поглощение опухолевыми клетками необходимых питательных веществ, но и стимулировать иммунные клетки к атаке на рост опухолевых клеток.
"Это открытие очень обнадеживает". Ральф ДеБерардинис, онкобиолог из Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе, сказал: "Вы можете избавиться от опухолевых клеток с помощью всего одного препарата и в то же время увеличить количество иммунных клеток".
Опухолевые клетки нуждаются в питательных веществах для получения молекул, необходимых для выживания и репликации, но их насыщение также превращает окружающую среду в кислую, гипоксичную "канаву", которая не позволяет иммунным клеткам разрушать эти опухолевые клетки.
Аминокислота под названием глютамин является питательным веществом, которое необходимо для многих опухолей и служит основой для производства таких молекул, как дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), белки и липиды. Глютамин очень важен для клеточного метаболизма раковых образований.
С 1950-х годов исследователи пытаются изменить зависимость опухолей от глютамина и разрабатывают препараты, блокирующие их метаболизм. Например, бактериальное соединение под названием DON убивает опухоли, ингибируя несколько ферментов, которые помогают опухолевым клеткам поглощать глютамин. Однако в ходе клинических испытаний препарат вызвал серьезные побочные эффекты, включая тошноту и рвоту, и так и не был одобрен.
Пауэлл и его коллеги разработали новую версию DON, которая, возможно, легче усваивается желудком. Этот препарат содержит две химические группы, сохраняя его инертным до тех пор, пока он не достигнет окрестностей опухоли. Ферменты, находящие в непосредственной близости от злокачественного образования, освобождают эти молекулы от сдерживающего механизма, выпуская препарат в опухолевые клетки. Пауэлл говорит, что при таком подходе подавляющее большинство активных препаратов может достичь того места, куда они должны попасть.
Чтобы протестировать новые соединения, Пауэлл и его коллеги вводили мышам четыре типа опухолевых клеток, чтобы вызвать опухоль. Затем исследователи ввели следующее поколение DON некоторым грызунам. Ученые сообщают, что препарат работает для всех четырех опухолей.
Например, у мышей, лечение к которым не применялось, опухоли рака толстой кишки увеличились более чем в пять раз примерно через 3 недели. Однако у грызунов, лечащихся с помощью DON, опухоль уменьшается и почти исчезает. Исследователи обнаружили, что препарат не только тормозит метаболизм глютамина, но и нарушает другие аспекты работы клеток, например, их способность использовать глюкозу.
Одна из проблем, связанных с препаратами для метаболизма раковых клеток, заключается в том, что они также вредны для нормальных клеток, в том числе для иммунных клеток, которые борются с опухолями. Но Пауэлл и его коллеги обнаружили, что DON может ускорить процесс, с помощью которого Т-клетки разрушают опухолевые клетки.
Ученые обнаружили, что Т-клетки, уловившие глютамин DON, могут использовать альтернативный источник для преобразования сырья, необходимого для синтеза ДНК и других ключевых молекул, в то время как опухолевые клетки не могут. Пауэлл сказал, что с новой версией DON способность опухолей размножаться и уклоняться от иммунной системы больше не существует.
Джи Чжан (Ji Zhang), онкобиолог из Школы медицины Университета Индианы в Индианаполисе, сказал, что результаты исследования были удивительными, но это был хороший результат.
Эти исследования впервые показали, что Т-клетки и опухолевые клетки по-разному реагируют на ингибирование глютамина. Если это соединение может быть преобразовано, чтобы быть пригодным для лечения человека, у него будет светлое будущее.