Проведен ретроспективный анализ АЭ сердца у пациентов ННЦХЛК, у которых были обнаружены мутации ЭГФР, обработанные осимертинибом. Это первое исследование для описания сердечных АЭ, связанных с осимертинибом, в реальном мире японской популяции ННЦХЛК (Центральная иллюстрация). В целом, мы наблюдали 4,9% заболеваемость 3 класса или более высокая CTCAE версия 5.0 сердечных АЭ. Пять из 6 пациентов были женщинами, и все 5 имели в анамнезе автомобильные диоваскулярные заболевания и/или сердечно-сосудистые факторы риска. Наши наблюдения позволяют предположить, что АЭ на сердце может встречаться чаще у пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тем не менее, нынешняя группа была небольшой, и это были одноцентровые ретроспективные ан-лизы, где данные не были собраны в а стандартизированный, перспективный способ. Дальнейшие исследования необходимы для более глубокого понимания ассоциаций между осимертинибом и АЭ сердца у пациентов НСКЛК, утаивающих мутации ЭГФР, в том числе для уточнения предикторов, естественного анамнеза и потенциальных механизмов токсичности.
Обычно сообщалось, что АЭ, связанные с осимертинибом, в стадии 1-3 клинических испытаний включают диарею, сыпь, тошноту и снижение аппетита. Коэффициенты АЭ, о которых до настоящего времени сообщалось, в основном связаны с интерстициальной болезнью легких и удлинением КТК (2-4). В целом, осимертиниб обладает более благоприятной токсичностью, чем предыдущее поколение EGFR-TKI, потому что он имеет более низкую отдачу для EGFR дикого типа (1,4). Пост-маркетинговое наблюдение за осимертинибом в 3,578 японских NSCLC pa-уровнях с мутациями EGFR предположило, что удлинение QTc класса 3 или выше произошло только в 0,1%, а у других АЭ класса 3 или выше - только в 0,8% пациентов (6). Однако, по данным Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), автомобильная диомиопатия, связанная с осимертинибом, возникла у 1,9% пациентов (16 из 833), а показатель LVEF снизился на 10% до <50% у 4.0% пациентов (26 из 655) (FDA Тагриссо предписывающая информация [ссылка: 4077625; пересмотрено: март 2017 г.]).
Наше исследование показало, что сердечные АЭ, связанные с осимертинибом, происходят со скоростью (4,9%), аналогичной той, которая была перенесена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, но не другими крупными ретроспективными анализами (6). Поскольку в 5 из 6 случаев имелись ранее существовавшие сердечно-сосудистые факторы риска или заболевания, осимертиниб может еще больше усугубить основную сердечную патологию. К сожалению, только небольшая группа пациентов прошла серийную эхокардиографию до и после введения осимертиниба, что ограничивает более детальное понимание изменений в сердечной функции, которые происходят с осимертинибом. Функциональная оценка до и через стандартизированные интервалы во время лечения осимертинибом может помочь выяснить истинную частоту сердечных дисфункций.
Общим гистопатологическим подтверждением случаев 1 и 5 была гипертрофия миоцитов и осаждение липофусцина, которое наблюдается при сердечной недостаточности (8). В обоих случаях ранее существовавшие сердечно-сосудистые факторы риска, включая либо гипертонию, либо ожирение, также могли ухудшиться или привести к кардиомиоцитарной гипертрофии. Очаговая вакуолизация и дегенерация миоцитов также наблюдались в случае 5, что наводит на мысль о повреждении миоцитов (9), потенциально от осимертиниба. Имеются 2 опубликованных сообщения о случаях сердечной дисфункции, связанной с осимертинибом (10,11), и был описан миокардит с лимфоцитарной инактивацией без гипертрофии миоцитов (10). Несмотря на то, что несколько лимфоцитов были идентифицированы в образце в случае 5 типичная дегенерация/некроз миоцитов с сопредельным мононуклеарным профилированием не наблюдалась ни в случае 1, ни в случае 5. Тем не менее, его топатологические результаты в этих 2 случаях показывают, что осимертиниб не приводит к картине смерти миоцитов, наблюдаемой с антрациклинами или миокардитами, наблюдаемой с иммунными ингибиторами контрольно-пропускного пункта, и что сердечная дисфункция, связанная с осимертинибом, может возникнуть в результате функционального торможения сократимости миоцитов без заметной смерти или воспаления клеток.
Последние рекомендации по сердечной недостаточности предполагают, что раннее обнаружение сердечной дисфункции и кардиопротекции при определении факторов сердечного риска до симптома сердечной недостаточности может быть благоприятным (12). Данное исследование ставит вопрос о том, существует ли необходимость в регулярном мониторинге сердечной функции с помощью осимерти-узла для выявления бессимптомных спадов ЛВЭФ и следует ли лечить такие спады при помощи фар-макологического вмешательства.
Наши результаты также указывают на статистически значимое увеличение интервала QTc. Несмотря на то, что сильный акцент был сделан на удлинение интервала QTc, связанного с осимертинибом, из-за его регистрируемой частоты, смертельных эпизодов аритмии, связанных с осимертинибом в этой группе, обнаружено не было. Другие недавние сообщения указывают на увеличение коэффициента шансов при сердечной недостаточности, аффибрилляции предсердий и удлинении QTc при осимертинибе по сравнению с другими ТКИ на основе системы сообщений о событиях FDA (FAERS - Система сообщений о событиях FDA).