Случай 5. 52-летняя женщина лечилась оси-мертинибом в качестве первой линии терапии для ее продвинутой НСКЛК с мутацией EGFR L858R. В анамнезе у нее не было факторов риска или заболеваний сердечно-сосудистой системы, кроме ожирения (индекс массы тела: 29,7 кг/м2). После 2 недель осимертиниба скрининговая эхокардиограмма показала снижение ЛВЭФ с 63% до 41% без сердечных симптомов. ЭКГ показала нормальную концентрацию QTc, NT-проБНП и тропонина I также находились в пределах нормы при 36 пг/мл и <0,01 нг/мл, соответственно. Ишемическая ангиография не выявила признаков сигнификантного стеноза в ее коронарной артерия, и была сделана биопсия правого желудочка миокарда. Анализ биопсии выявил легкие гипертрофированные кардиомиоциты с осаждением губ-мускулин, очаговой вакуолизацией и очаговой деградацией (рис. 2B). В интерстициальном пространстве обнаружены эдематозные изменения и жировая инфильтрация с частичным фиброзом вокруг сосудистой оболочки, небольшое количество инфильтрации воспалительных клеток, но признаков смерти кардиомиоцитов не обнаружено. После прекращения использования осимертиниба и начала использования кандезартана 4 мг в сутки, ЛВЭФ восстановился до 63%. Затем пациентку лечили афАтинибом, вторым поколением EGFR-TKI, и ее сердечная функция оставалась стабильной.
Случай 6. 71-летняя женщина проходила лечение оси-мертинибом в качестве первой линии терапии в случае передового случая НСКЛК с мутацией EGFR L858R. У нее была давняя история гипертонии, которую лечили 8 мг кандесартана в день, и сахарного диабета. После 2-х месяцев осимертиниба, после болей в грудной клетке, у нее появилась внезапная одышка в состоянии покоя. ЭКГ показала картину QS в V1-4. Концентрация фосфокиназы в креатинкиназе 163 нг/л, креатинкиназы-миокардиальной полосы 7,2 нг/мл, а уровень тропонина I повышен на 2,945 нг/мл. Эхокардиография показала антеросептический гипокинез и LVEF в 42%. При коронарной ангиографии выявлен 99%-ный стеноз с задержкой стеноза в левой передней нисходящей артерии. Формировалось кожное коронарное вмешательство в левую переднюю нисходящую артерию. Пациентку лечили эрлотинибом вместо осимертиниба.
Прерывание
В каждом из вышеперечисленных случаев решение о рисках и преимуществах продолжения осимертиниба принималось на индивидуальной основе, после подробного рассмотрения истории болезни и предпочтений пациентов. Для пациента, описанного в случае 1, восстановление LVEF было отложено, а гефитиниб был начат через 8 месяцев после АЭ. Пациентка в случае 2 отказалась от повторного введения осимертиниба, а также получила гефитиниб. Осимертиниб был повторно назначен пациентам, описанным в случаях 3 и 4, учитывая наличие мутаций T790M, в то время как пациенты лечились с другими ЭГФР-ТКИ в случаях 5 и 6. В общей сложности осимертиниб был прекращен у 4 из 6 пациентов и возобновлен у 2 пациентов; в одном из этих пациентов осимертиниб был повторно введен в сниженную дозу, а в другом - в исходную дозу.
Ассортимент сериальных изменений QTc и животных у пациентов, обработанных в НСКЛ
Из 123 пациентов ННЦХЛ, лечившихся осимертинибом, 72 пациента прошли серийную ЭКГ до и после инициации осимертиниба. Среднее значение QTc было заметно продлено с 421,9 Т 23,0 мс до 442,4 Т 33,2 мс (р < 0,001) в течение медианы 116 дней (интерквартиль от 16 до 851 дня) после инициации осимертиниба. У 2 пациентов (562 и 517 мс соответственно) наблюдалось удлинение 3-го класса QTc >501 мс;
Степень 2 (QTc от 481 до 500 мс) и 1 (между 450 и 480 мс) у 18 пациентов. В этой группе не было зарегистрировано ни одного эпизода фатальной аритмии.
Из 123 пациентов были идентифицированы 36 пациентов с НСКЛК, которые прошли эхокардиографию как до, так и после введения осимертиниба в течение 1 года (рис. 1). Эхокардиография была выполнена 10 пациентам в рамках протокола исследования ФЛАУРА или других клинических исследований, а также 12 пациентам с подозрением на сердечно-сосудистые осложнения. Характеристики пациентов этих 36 пациентов с серийной эхокардиографией представлены в таблице 3. Средний возраст - 68 лет; 72,2% - женщины; 47,2% имели гипертоническую болезнь. В целом после лечения осимертинибом показатель ЛВЭФ заметно снизился с 69,4 Т 4,2% в исходном состоянии до 63,4 T 10,5% (p < 0,001), а LVIDd/LVIDs также значительно увеличены с 42,6 T 4,5/26,3 T 3,3 мм до 44,5 T 5,2/29,1 T 5,6 мм (p ¼ 0,005). Несмотря на то, что изменения LVEF были относительно небольшими, а средняя LVEF все еще находилась в нормальном диапазоне, де-клины LVEF в этой подгруппе пациентов были статистически значимыми.
