Награждению подлежали все участники обороны Одессы — военнослужащие Красной Армии, Военно-Морского Флота и войск НКВД, а также лица из гражданского населения, принимавшие непосредственное участие в обороне. Периодом обороны Одессы считается 10 августа — 16 октября 1941 года.
Инициатором учреждения медалей за оборону Одессы, Севастополя, Ленинграда и Сталинграда в октябре 1942 года выступил Наркомат обороны СССР. 24 ноября 1942 года Сталиным было дано указание приступить к разработке рисунков этих медалей.
Носится на левой стороне груди и при наличии других медалей СССР располагается после медали “За оборону Москвы”.