"Сегодня несколько сотен тысяч биомедицинских исследователей используют эту информацию", - говорит Бенедикт Патен, директор Лаборатории вычислительной геномики и ассоциированный директор UC Santa Cruz Genomics Institute, ссылаясь конкретно на консервативную базу данных Сипэл. "Это было очень впечатляюще".
С тех пор Сипэл продолжает развивать этот подход. В статье, опубликованной в 2015 году в журнале Nature Genetics, он представил новый вычислительный метод, который анализирует вариации внутри всего генома человека, а не между видами, чтобы присвоить то, что он называет "фитнес-следствиями (fitCons)". Они используются для оценки вероятности того, что конкретная мутация в обширной генетической последовательности вызовет проблемы. В качестве примера силы малых изменений генома можно привести ошибку всего лишь двух генетических букв на хромосоме человека, которая может вызвать у человека кистозный фиброз - пока что без надежды на излечение.
"Чем выше балл FitCons, тем реже мутация в человеческой популяции - это означает, что те, у кого она есть, вряд ли выживут достаточно долго, чтобы передать эту мутацию своему потомству", - говорит Сипэл. В 2017 году он ввел смежный вычислительный метод под названием LINSIGHT, который позволяет легче предсказывать влияние мутаций, действующих опосредованно: Они не влияют на гены, которые направляют создание жизненно важных белков в организме, а изменяют части ДНК, которые модулируют действие этих белков, кодирующих гены.
Ошибка всего лишь в двух генетических буквах на хромосоме человека может вызвать у человека муковисцидоз.
Параллельно Гольдштейн и его коллеги стали пионерами в разработке метода сбора данных, который исследует скорость изменчивости в человеческих популяциях и степень, в которой мутации не оказывают пагубного эффекта. Их результаты облегчают исключение некоторых мутаций в качестве причины болезни. Они называют свой подход "скоринг непереносимости". Он работает путем расчета скорости изменения в различных человеческих популяциях. В среднем, каждый человек рождается с примерно 100 новыми мутациями, которые должны быть случайным образом рассеяны по геному. Анализируя ДНК большого количества людей, Гольдштейн может увидеть, сколько мутаций на самом деле появляется в определенной последовательности ДНК и как часто они передаются. Таким образом, он и его команда могут сделать вывод о том, сколько мутаций эта последовательность "выдержит", прежде чем она окажет негативное влияние на здоровье, и давление селекции начнет ее вычищать.
Если данная последовательность имеет гораздо меньше мутаций, чем ожидалось, в общей популяции, Гольдштейн отметит ее как низко переносимую, что означает, что она заслуживает более тщательного изучения. Чем ниже балл переносимости, тем больше вероятность того, что эта последовательность станет одним из источников неприятностей для пациента с загадочным генетическим заболеванием.
Эти различные инструменты работают вместе, чтобы помочь врачам сузить вероятный круг причин и понять какие из многих необычных особенностей ДНК пациента могут быть причиной проблем со здоровьем. "Нет ничего необычного в том, чтобы придумать тысячи разумных комбинаций, из которых у пациента могло бы быть пятьдесят или сто, что вполне правдоподобно", - объясняет Кент из UCSC. Такие инструменты, как фитнес-следствие компании Сипэл, могут свести это число к пяти фактам, а показатель Гольдштейна может еще больше снизить его".
Впереди еще множество возможностей вычислительной биологии. Вскоре можно будет ввести последовательность ДНК пациента в компьютерную программу и, используя искусственный интеллект, получить мгновенную, автоматизированную диагностику и анализ того, какие части генома являются причиной заболевания. Как только врачи определят конкретные биологические механизмы, вызывающие эти заболевания, они смогут синтезировать лекарства, адаптированные к специфическому геному этого пациента, или, возможно, даже исправить дефектный участок ДНК с помощью инструмента для редактирования генов, известного как CRISPR. Взлом генома тем временем уже помогает врачам спасать жизни.
Гольдштейн приводит пример четырехлетней девочки с прогрессирующим неврологическим заболеванием, которое ослабило верхнюю часть тела до такой степени, что она больше не могла поднимать руки или держать голову. Ее врачи были в значительной степени озадачены, и боялись, что она умрет. Но, применяя инструменты вычислительной биологии в дополнение к своим собственным медицинским знаниям и опыту, Гольдштейн смог подобрать все мутации, характерные для ее ДНК и определить две наиболее вероятные причины возникновения проблем у девочки. В конце концов, учитывая ее симптомы, удалось идентифицировать причину. Она заключалась в мутации гена, отвечающего за способность организма поглощать витамин B2. Эта болезнь настолько редкая, что ее можно встретить примерно у 60 человек по всему миру. В течение нескольких месяцев после приема витаминных добавок, девочка смогла самостоятельно посетить своих врачей, чтобы поблагодарить их.
