Половина вашего генома начиналась как инфекция
Геном человека содержит миллиарды кусков информации и около 22 000 генов, но не все из них, строго говоря, человеческие. Восемь процентов нашей ДНК состоит из остатков древних вирусов, и еще 40 процентов состоит из повторяющихся строк генетических букв, которые также считаются имеющими вирусное происхождение. Эти обширные вирусные области гораздо больше, чем эволюционные реликвии: Они могут быть глубоко вовлечены в широкий спектр заболеваний, включая рассеянный склероз, гемофилию и боковой амиотрофический склероз (БАС), а также некоторые виды деменции и рака.
В течение многих лет биологи мало понимали, как работает эта связь - настолько мало, что они чаще всего называют вирусную часть нашей ДНК темной материей внутри генома. "Они просто имели в виду, что не знали, что это такое и что эта связь делает", - объясняет Молли Гейл Хэммелл, доцент лаборатории Колд Спринг Харбор. Стало очевидно, что связанные с вирусом разделы генетического кода не участвуют в нормальном построении и регулировании организма. Но в этом случае, как они способствуют развитию болезни?
Но подсказка пришла от пионера генетики Барбары МакКлинток, которая провела большую часть своей карьеры в CSHL. В 1940-х годах, задолго до расшифровки генома человека, она поняла, что некоторые участки нашей ДНК ведут себя как захватчики. Эти куски ДНК могут перемещаться по геному, копируя и вставляя себя туда, где они посчитают нужным, что вдохновило МакКлинток назвать их "прыгающими генами". Ее некогда спорная идея получила Нобелевскую премию в 1983 году.
С тех пор генетики установили, что прыгающие гены берут начало в вирусной части генома. Многие из этих генов оказываются доброкачественными или даже полезными. "Но некоторые из них являются полноценными паразитами", - говорит Хэммелл, например, инфекции, встроенные в нашу собственную ДНК. Все, что нужно, чтобы высвободить эти гены, это промахи в механизмах организма, которые обычно предотвращают прыжки генов и причинения вреда.
Большая часть исследований о связи между прыгающими генами и болезнью сосредоточена на естественных молекулах в организме, которые обездвиживают гены, блокируя их последовательности от считывания или копирования. В последние годы Хэммелл и ряд ученых сосредоточились конкретно на некогда неизведанном белке, известном как TDP-43, который обладает высокими способностями к фиксации и сокрытию участков ДНК.
Ави Натх, клинический директор Национального института неврологических заболеваний и инсульта, помог привлечь внимание к важности TDP-43, начавшегося десять лет назад. Изучая группу ВИЧ-позитивных пациентов с симптомами, похожими на АЛС, Натх обнаружил, что принимаемые ими антивирусные препараты также улучшают симптомы АЛС. Он подозревал, что препараты, предназначенные для борьбы с ВИЧ, также подавляли вирусоподобную активность от прыгающих генов.
Последующая работа Натха и других ученых подкрепила эту идею, выявив определенную группу вирусных реликвий, которые, казалось бы, были связаны с мертвыми нейронами в мозгу больных. Исследование, проведенное биохимиком Уэнксю Ли (Wenxue Li), в настоящее время в Йельском университете, далее показало, что древние вирусы, о которых идет речь, сильно взаимодействуют с TDP-43.
В этот момент кусочки головоломки начали складываться. Медицинские исследователи уже знали, что почти у всех больных АЛС наблюдается серьезная неисправность TDP-43, в результате чего в их нейронах накапливается большое количество этого белка, где он образует токсичные комки. Теперь выяснилось, что TDP-43 может способствовать развитию АЛС другим способом: Неисправная форма белка, возможно, больше не в состоянии сдерживать критические прыгающие гены, убивающие нервы.
За последние два года Хэммелл подтвердила, что нормальная форма TDP-43 подавляет вредную активность прыгающих генов у мышей и человека. Другие исследователи обнаружили, что неисправность TDP-43 также связана с определенными типами болезни Альцгеймера и слабоумием.
Этот случай до сих пор не раскрыт полностью. Хэммелл и Натх пока не могут точно сказать, вызывают ли прыгающие гены заболевание у некоторых пациентов, или их активность является побочным продуктом того, как развивается болезнь. Но в любом случае, у исследователей появилась новая важная цель в лечении нейродегенеративных заболеваний: укрощение нечеловеческой части нашего генома.