Ингибиторы хост-фактора и иммуномодуляторы
Host Protease Inhibitors
Как и все белки вирусного слияния класса I, гликопротеины CoV S требуют протеолитического расщепления протеазами хозяина для слияния мембран и проникновения вируса. Два события расщепления были охарактеризованы в SARS-CoV и MERS-CoV. Первое событие расщепления разделяет голову (S1) и стебель сплава (S2) путем обрезки стыка S1/S2. Второй случай расщепления происходит на участке S2, который обычно располагается непосредственно перед пептидом плавления. Было показано, что в событиях расщепления участвуют несколько протеаз, в том числе катепсин-L, трипсиноподобные сериновые протеазы, трансмембранные сериновые протеазы (TTSP) и пропротеиновые конвертазы, такие как фурин (Millet and Whittaker, 2015). Катепсин-L ингибиторы MDL28170 и SSAA09E1 блокируют псевдотипированную инфекцию частиц SARS-CoV в предварительно обработанных 293Т клетках. В то время как пептидомиметический фуриновый субстрат, деканоил-РВКР-хлорметилкетон, ингибирует расщепление S-белка МЭРС и блокирует инфекцию в нескольких клеточных линиях, включая нормальные бронхиальные эпителиальные клетки человека (NHBE), потенция in vivo при таком подходе менее определена.
Host Receptor Inhibitors
Блокирование рецепторных взаимодействий также является мишенью противовирусного развития. N-(2-аминоэтил)-1 азиридин-этанамин (NAAE) блокирует взаимодействие SARS S-протеина и ACE2 и ингибирует слияние S-опосредованной клетки с клеткой при миллимолярных концентрациях (Huentelman et al., 2004). Аналогичным образом, Ab-блокирующий DPP4 может также ингибировать MERS-CoV инфекцию на первичных эпителиальных клетках бронхов (Raj et al., 2013). Важно отметить, что S-протеины SARS-CoV и MERS-CoV взаимодействуют со своими рецепторами вне активных участков. Поэтому было бы интересно разработать ингибиторы, которые не влияют на нормальную функцию белков-хозяев, а разрушают взаимодействие CoV и рецептора. В противном случае долгосрочное ингибирование клеточных белков может оказать неблагоприятное воздействие на хозяина. Например, ингибирование АПФ2 может вызвать гипертонию. Кроме того, DPP4 также отвечает за многочисленные клеточные функции, включая иммунный гомеостаз, развитие стволовых клеток, метаболизм и регуляцию Т-клеток, и поэтому не является идеальной мишенью для MERS-CoV инфекции.
Other Host Factor Inhibitors
Другой привлекательной мишенью для ингибирования заражения КОВ является метаболический путь хозяина, необходимый для жизненных циклов КОВ. КОВ реплицируются и транскрибируются в мембранно-связанных везикулах, полученных из грубой СЭП хозяина. MERS-CoV инфекция регулирует биосинтетические пути множества основных липогенных ферментов, включая синтеза жирных кислот (FAS), карбоксилазу ацетил-коа (ACC) и HMG-CoA синтеза (HMGCS). AM580, направленный на основной трансактиватор биосинтеза липидов n-SREBPs путем вмешательства в глобальный синтез липидов и снижения его регуляции, ингибирует репликацию множества вирусов, включая вирус гриппа, вирус Зика, Энтеровирус-А71 и MERS-CoV. Примечательно, что вирусный титр MERS-CoV уменьшается в 1000-1000000 раз при наличии AM580 в клетках Huh7 или органоидной модели кишечника человека соответственно, а IP-инъекция AM580 в течение 3 дней защищает трансгенную модель мыши человека hDPP4 от смертельного вызова MERS-CoV.
Иммунные модуляторы: кортикостероиды и ИФН
Кортикостероиды
ТОРС-КОВ и МЕРС-КОВ вызывают воспаление легких и могут перейти в тяжелый респираторный синдром. Кортикостероиды, не обладая прямым противовирусным эффектом, являются подавителем иммунитета, который назначается тяжелым пациентам для облегчения воспаления легких. Однако подавление иммунитета также может облегчить репликацию вируса. Поэтому кортикостероиды часто назначаются с противовирусными или другими иммунными модуляторами, такими как ИФН, которые могут активировать иммунную систему. Ретроспективные и проспективные клинические исследования показали смешанные наблюдения при лечении пациентов с атипичной пневмонией (SARS-CoV) и MERS-CoV кортикостероидами, ИФН и рибавирином; в то время как некоторые показали положительный эффект, другие не показали никакой разницы.