Авторы исследовали, какие молекулярные механизмы могут быть необходимы для образования плазматических клеток в этом контексте. Они изучили экспрессию различных типов рецепторов, которые могут связывать нейротрансмиттерную молекулу ацетилхолин, которая является ключевым сигнальным компонентом вегетативной нервной системы. Чжан сообщает, что В-клетки экспрессируют тип рецептора ацетилхолина, называемый никотиновым рецептором, и авторы точно определили белковые субъединицы этого рецептора, в том числе Chrna9. Чтобы проверить роль никотиновых рецепторов, содержащих Chrna9, в образовании плазматических клеток, Zhang et al.трансплантированные гемопоэтические стволовые клетки, которые могут генерировать иммунные клетки, мышам, которые подверглись обработке для удаления своих собственных гемопоэтических стволовых клеток. Когда трансплантированные стволовые клетки происходили от мышей, сконструированных так, что им не хватает гена, кодирующего Chrna9, эти животные генерировали меньше плазматических клеток после инъекции антигенов, чем животные, которые получали инъекции антигена и трансплантаты стволовых клеток с интактным геном. Этот результат указывает на то, что образование плазматических клеток требует присутствия никотиновых рецепторов.
Чтобы отобразить нейронную цепь, которая соединяет селезенку и мозг, авторы использовали метод, названный ретроградным отслеживанием, который основан на мониторинге экспрессии флуоресцентного белка, кодируемого вирусом, который может «перепрыгивать» через синапсы, соединяющие нейроны. Это позволило Чжану и его коллегам отследить все входные данные для данной нервной клетки в селезенке. Таким образом, авторы идентифицировали две ключевые области мозга (центральное ядро миндалины и паравентрикулярное ядро гипоталамуса), которые содержат нейроны, которые соединяются с селезеночными нервами. Эти регионы являются основными центрами реагирования на психологические стрессы, такие как страх или угрожающие ситуации и они играют важную роль в регулировании производства нейроэндокринных гормонов, например, путем, называемым гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью.
Хотя эти основанные на схемах экспериментальные подходы являются ключевым доказательством существования оси мозг-селезенка, авторам также необходимо было протестировать их модель с помощью подходящих вмешательств, которые активируют «центры стресса» в головном мозге. Однако нейроны в центральном ядре миндалины и паравентрикулярное ядро функционируют в пути, который заставляет надпочечник секретировать гормон глюкокортикоид в ответ на стресс, а глюкокортикоиды являются потенциально иммуносупрессивными. Одна популяция нервных клеток в этих двух регионах выделяет гормон кортикотропин, который, как считается, играет ключевую роль в инициации реакции организма на стресс. Чтобы определить, влияют ли нейроны, производящие кортикотропин, на селезенку, Zhang et al.стимулировали эти нейроны, используя технику, называемую оптогенетикой, и оценивали, повлияло ли это на активацию селезеночных нервов, контролируя их срабатывание с помощью электрофизиологической записи. Это дало решающее функциональное доказательство связи между мозгом и селезенкой, потому что такая стимуляция увеличивала работу селезеночно-нервных клеток. Авторы также сообщают, что ингибирование или удаление кортикотропин-продуцирующих нейронов в любой из двух областей мозга нарушало образование плазматических клеток после инъекции антигена. И наоборот, активация нейронов стимулировала такое образование плазматических клеток.
Поэтому авторы рассмотрели вопрос о том, может ли концентрация глюкокортикоидов, выделяемых надпочечниками, зависеть от тяжести стресса. Чтобы избежать возможной вызванной глюкокортикоидами иммуносупрессии, которая может помешать их анализу продукции антител, изучали мышей, которых поместили на возвышенную прозрачную платформу; это обеспечивало поведенческую ситуацию, которая вызывала только умеренный стресс. После инъекции антигена этот сценарий, но не другой сценарий, вызвавший более тяжелый стресс, привел к образованию антиген-специфических антител. Авторы показали, что эта продукция антител зависит от нейронов, продуцирующих кортикотропин в цепи мозга, которую они описали.
Будущие исследования будут необходимы, чтобы выяснить, существует ли эта конкретная схема мозг-селезенка у людей. Работа авторов открывает удивительную возможность того, что активация определенных областей мозга (посредством поведенческих вмешательств или выборочной стимуляции с использованием нейромодулирующих методов, таких как транскраниальная магнитная стимуляция) может модулировать иммунную систему.
Возвращаясь к Галену, он был прав, считая, что селезенка является ключевым местом связи между мозгом и телом, но его идеи о том, как селезенка вызывает меланхолию, теперь уступают этому новому взгляду на то, как ум может модулировать антитела, способствующие устойчивости.
