Кардиотоксичность, опосредованная трастузумабом, представляет собой важную проблему в лечении 2-позитивного рака молочной железы, рецептор фактора эпидермального роста человека. Для понимания лежащих в основе механизмов мы проводили эксперименты по определению ультраструктурных изменений кроличьей сердечной ткани в различных экспериментальных условиях, в том числе в различных дозах трастузумаба и добавлении в организм перорально селенита натрия, антиоксиданта. Гистопатология выявила наличие лимфоцитов и макрофагов в миокарде у кроликов, получавших четыре дозы трастузумаба. Трансмиссионная электронная микроскопия показала существенные изменения с помощью трастузумаба, в том числе отек с выделением миофибрилловых пучков и разрыв саркометров. В пределах митохондрий отек приводил к дезорганизации кристаллов. В некоторых митохондриях наблюдались эксцентричные проекции их мембран с нарушением как внутренней, так и наружной мембраны. Эти изменения в меньшей степени наблюдались у кроликов, получавших перорально селенит натрия до трастузумаба. Селен является неотъемлемой частью функционирования митохондриальных пероксидаз глутатиона, важных антиоксидантов, которые также поддерживают целостность мембран. При нарушении работы митохондрий как части сердечной токсичности трастузумаба селен может быть важным терапевтическим или профилактическим средством. Более обширные исследования для изучения этой гипотезы являются оправданными.
Введение
По мере повышения эффективности лечения увеличилось число людей, долгое время переживших рак. За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в выявлении клеточных мехов - анизмов, которые придают лекарственную устойчивость и токсичность. Кардиотоксичность репарирует наиболее опасающиеся побочные эффекты химиотерапии, а заболеваемость выше при использовании комбинаций цитотоксичных и биологических препаратов.
Трастузумаб - гуманизированное моноклональное антитело, направленное против внеклеточного домена IV эпидермального роста человека, факторный рецептор 2 (HER2). Он считается первой линией терапии для больных с HER2-положительным раком молочной железы, но его использование ассо-цитируется сердечной токсичностью. У большинства пациентов развиваются кардиологические изменения, не имеющие отношения к дозировке. Показания пациентов варьируются от бессимптомной до тяжелой сердечной недостаточности и даже смерти; для большинства из них сердечная функция в конечном итоге возвращается к исходному состоянию. В настоящее время пациенты с существовавшими ранее сигнификантными сердечными заболеваниями не являются кандидатами на терапию трастузумабом.
Понимание субклеточных эффектов трастузумаба может помочь исследователям выявить новые клеточные мишени или пути для предотвращения кардиотоксичности. Показано, что трастузумаб блокирует димер-изацию HER2 и, следовательно, адаптивные реакции клеточного уровня на стресс через сложное взаимодействие изменений экспрессии генов - сиона, митохондриальной функции и внутриклеточного уровня кальци. Эти изменения, по-видимому, увеличивают продукцию свободных радикалов, нарушают местную вазодилатацию в ответ на окислительный стресс, увеличивают агрегацию тромбоцитов, увеличивают апоптоз, ухудшают сердечную контрактуру и релаксацию, уменьшают длину диастолы. Данный сайт .
Каскад может привести к снижению фракции выброса левого желудочка (LVEF) и застойной сердечной недостаточности. Однако эти наблюдения не объясняют клинической гетерогенности кардиотоксичности трастузумаба.
Эффективность селена была связана с сердечной дисфункцией в других условиях, например, при болезни Кешана, кардиомиопатии Шагаса и сердечной недостаточности со сниженной долей выброса. Микроэлемент необходим для действия глутатионпероксидазы - ключевого фермента для детоксификации реактивных метаболитов кислорода. Пероксидаза глутатиона может быть истощена селеновой диетой или инактивирована свободными радикалами. Это также наблюдается при терапии доксорубицином, который митохондрии сердца превращаются в метаболит свободных радикалов. Представляется целесообразным, что трастузумаб-индуцированный окислительный стресс также может привести к истощению глутатионпероксидаз и селена. Без активности действующего антиоксидантного фермента митохондрийные мембраны повреждаются, что приводит к повышению проницаемости и снижению метаболической активности.
Предыдущие животные модели предварительной терапии селеновых эсплеменов-татионов для предотвращения дисфункции сердца от антрациклинов, вирусного миокардита, сердечной реперфузионной травмы и дис-легкой болезни Шагаса дали многообещающие результаты. Показано, что селен также снижает риск сердечной смерти у больных с хронической кешанской болезнью и бессимптомных взрослых в зонах с низким потреблением селена. Добавление селена может быть привлекательной химиопрофилактической мерой для лечения кардиотоксического ледяного трастузумаба, так как оно недорогое, перорально активное и легко переносимое.
Данное пилотное исследование описывает ультраструктурные эффекты различных доз подкожной терапии трастузумабом, как с нетоксичными дозами перорального неорганического селена, так и без них, на ткани миокарда кролика. Кроме того, он сообщает об изменениях в сократимости миокарда, измеряемых на эхокардиограмме до и после лечения.
продолжение следует...