Вызов для терапевтического развития?
Несмотря на наличие фермента, корректирующего экзоН (exoN) от 3′ до 5′ экзорибонуклеозы, их большой размер генома (28-30 кб) означает, что КВ остаются в категории высокомутирующих вирусов. Высокая скорость мутации представляет собой серьезную проблему для противовирусного развития, поскольку лекарственно-устойчивые вирусы могут возникать или уже существовать внутри квазивидов в природе или от инфицированного индивидуума (Briese и др., 2014). Например, после длительного периода nAb или медикаментозного лечения КВ может приобретать мутации, которые придают устойчивость к терапии (Zumla et al., 2016a). Появление этих "эвакуационных вирусов" подтверждено в многочисленных модельных исследованиях мыши как в хорошо сохранившихся лабораторных условиях, так и в природе.
К счастью, некоторые из мутаций, которые придают лекарственную устойчивость, также компрометируют вирусный "фитнес" и ослабляют вирус. Другим терапевтическим вмешательством является использование иммуномодуляторов, таких как ИФН-α2a/2b, ИФН-β1b и кортикостероидов, при лечении КОВ (Loutfy и др., 2003; Peiris и др., 2003b; Sung и др., 2004). Несмотря на то, что многочисленные исследования показали эффективность ИФН-α2a/2b и ИФН-β1b по отдельности или в комбинации с немаркированными антивирусными препаратами, такими как рибавирин, лопинавир (ЛПВ) и ритонавир (РТВ), при лечении SARS- и MERS-CoV у мышей, резус-обезьян и мармосеток, в лечении CoVs , клинические исследования показали неубедительные результаты (Momattin et al., 2013; Mo and Fisher, 2016). В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое исследование с целью определения эффективности комбинации LPV/RTV и IFN-β1b в лечении MERS-CoV инфекции (NCT02845843).
Восстанавливающаяся плазма и моноклональные антитела
Несмотря на то, что не существует одобренного препарата для лечения тяжелой КОВ инфекции, многочисленные стратегии показали многообещающие результаты в экспериментальной среде. Восстановительная плазма (ВПС) получена из пациентов, восстановившихся после ТОРС и МЕРС-КОВ инфекции, и содержит высоко титровые анестезии. Некоторые данные свидетельствуют о том, что использование ЦП против ТОРС-коВ инфекции безопасно и при раннем применении может снизить смертность. Нейтрализация ЦП титрами > 1:80 может оказать положительное воздействие на инфицированных пациентов с МЭРС-коВ при респираторной недостаточности.
К сожалению, ЦП у пациентов с выздоровлением трудно получить в больших количествах, а титр Ab слишком низок, чтобы оказывать положительное воздействие, что затрудняет ее использование в качестве основного потока терапевтических или клинических испытаний.
Таким образом, никакие систематические, хорошо продуманные клинические испытания формально не продемонстрировали эффективность ЦП в возникающей CoV инфекции. Напротив, клиническое исследование для тестирования ЦП на МЕРС-кровяную инфекцию было отозвано до зачисления пациента (NCT02190799).
Хотя ЦП у пациентов с выздоровлением трудно получить, активный компонент (нейтрализующие антитела) может быть выделен и впоследствии произведен в больших количествах с помощью рекомбинантной технологии. Пассивная инфузия нейтрализующих моноклональных Abs (mAbs) с успехом применялась при нескольких заболеваниях, включая RSV и вирус Эбола. Многочисленные высокомощные мАбс против ТОРС и МЕРС-коВ были выделены множеством групп по всему миру с помощью различных методов, таких как отображение фагов и прямое клонирование клеток В от иммунизированных животных или выздоравливающих пациентов. Хотя все они демонстрируют защитную активность in vitro, некоторые из них также показали эффективность в моделях мыши и NHP. Множество мощных антигенных антител также дает представление об основных антигенных сайтах, на которых должна быть сосредоточена разработка вакцины. В связи с различиями в условиях тестирования следует избегать прямого сравнения эффективности мАВ. Также можно найти несколько обзорных статей по данному вопросу.
Мы подобрались в середине огромного исследования, впереди еще много материала, рекомендуемого к прочтению!