Четвертая часть масштабного исследования на тему изучения вакцин и противовирусных препаратов против COVID-19. Какие же существуют вакцины?
Живые аттенуированные вирусные вакцины являются ближайшей имитацией естественной инфекции и, как правило, вызывают сильные реакции В и Т-клеток. Для генетической аттенуации SARS-CoV и MERS-CoV было использовано несколько стратегий путем удаления или мутации структурных, неструктурных или аксессуарных белков. Интраназальная иммунизация SARS-CoV, лишенного белка E (rSARS-CoV-ΔE), показала полную защиту от репликации легких в модели "Золотого сирийского хомячка" (Lamirande et al., 2008). Аналогичный вирус был создан в позвоночнике МЕРС, создавая условный мутант, для продуктивной репликации которого требуется трансэкспрессия Е (Almazán et al., 2013). Мутации DEDD-мотива 3′ - 5′ эксонуклеазы (ExoN-nsp14) "корректирующего белка" на адаптированном к мыши SARS-CoV ослабляют вирус как in vitro, так и in vivo. Однократная интраназальная иммунизация способна вызвать сильные nAbs (>6-кратные защитные титры) и полностью защитить от смертельных проблем у старых мышей (12-месячный BALB/c). Также показано, что мутации в спектре 16 (NSP16), 2′O-метилтрансфераза, как в SARS-CoV, так и в MERS-CoV, ослабляют вирусы и защищают мышей BALB/c и CRISPR-Cas, гуманизированных DPP4-288-330, от летальных проблем. Кроме того, эти стратегии затухания могут быть мультиплексированы, что приводит к созданию высокостабильных живых аттенуированных вакцин с ограниченной способностью к рекомбинации и реверсивной репарации. Несмотря на то, что живая аттенуированная вакцина эффективна в моделях с небольшими животными, по-прежнему существуют опасения по поводу потенциальной реверсивности и рекомбинации с естественными КВ, что препятствует их использованию в клинических условиях. Кроме того, живые аттенуированные вакцины часто требуют больше времени для разработки и тестирования безопасности, что снижает их полезность в случае вспышки эпидемии.
Вакцины на основе белков
Вакцины на основе белков считаются наиболее безопасным форматом вакцины. Однако низкая иммуногенность субъединичных вакцин диктует большую зависимость от адъювантов. Различные формы S-белка, включая S1 RBD, RBD-Fc (RBD с синтезом IgG Fc человека) и N-концевой домен (NTD), продемонстрировали различную степень реакции и защиты NAb в различных моделях животных, включая нечеловеческих приматов (NHP).
Например, субъединичная вакцина SARS-CoV S1, произведенная из клеток sf9 и с добавлением адъювантного сапонина или протоллина, способна уменьшать легочный вирусный титр у молодых или пожилых мышей после вызова, соответственно. Субъединица RBD SARS-CoV, полученная из клеток китайского хомячка-яичника (CHO) с адъювантным препаратом Фрейунда, способна защитить молодых мышей BALB/c от инфекции. MERS-CoV-S1 с адъювантами MF59 или Advax HCXL способен защитить альпаки и верблюдов на верблюдах от вызова MERS-CoV. Выбор адъювантов может повлиять на результат вакцинации, а комбинации адъювантов могут оказывать синергетическое влияние на силу реакции. Например, rRBD с адъювантным алюминием и CpG ODN вместе вызывают более сильный гуморальный и клеточный Т-клеточный ответ. Кроме того, РНТД с алюминием способна уменьшить патологию легких в нелетальном вызове МЭРС-КОВ.
Вместо одних только адъювантов иммунные энхансеры, такие как фрагмент Fc, который увеличивает период полураспада белка при слиянии с РБД, также могут вызвать более сильный IgG nAb и клеточный иммунный ответ у множества подопытных животных. Вакцина субъединицы RBD-Fc способна защитить смертельный вызов MERS-CoV у аденовирусных трансдуцированных мышей HCD26/DPP4. Несмотря на то, что большой объем работы, касающейся субъединичных вакцин, был выполнен в сочетании с различными адъювантами, эффект каждого адъюванта изучен недостаточно хорошо, а мультиадъювантные системы (комбинаторные адъюванты) не были тщательно протестированы. Более систематический метод изучения влияния различных адъювантов на вакцины CoV будет ценным для разработки вакцин, возможно, с использованием генетических референтных популяций, которые более точно фенокопируют генетическую вариацию человека.