Аннотация
Цитокины интерлейкина (IL) -4 и IL-13, передающие сигналы через рецептор IL-4 (IL-4R), управляют иммунитетом типа 2 к инфекциям гельминтов и токсинам. Активация эпителиальных и миелоидных клеток и преходящий приток нейтрофилов инициирует иммунные ответы типа 2, в которых преобладают базофилы, эозинофилы, тучные клетки, продуцирование B-клеточного иммуноглобулина E, а также T-хелперные и фолликулярные клетки 2-го типа. Интересно, что IL-4 и IL-13 могут ограничивать хемотаксис и некоторые эффекторные функции нейтрофилов у мышей и людей. Эта ингибирующая роль IL-4 и IL-13, вероятно, развивалась для ограничения повреждения тканей нейтрофилами во время иммунитета типа 2, когда ответ «плач и взмах» направлен на изгнание и снижение плодовитости, а не уничтожение макропаразитов. Вот, мы рассмотрим, когда сигнальные цитокины IL-4R появились во время эволюции относительно нейтрофилов и адаптивного иммунитета. Нейтрофилоподобные гранулярные фагоциты присутствовали у беспозвоночных по всей билатерианской кладе, но не смогли найти данные об IL-4, IL-13 или их рецепторах у беспозвоночных. Наоборот, позвоночные обладали как адаптивным иммунитетом, так и IL-4, IL-13 и IL-4R, что позволяет предположить, что цитокины типа 2 развивались вместе с адаптивным иммунитетом. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, была ли передача сигналов IL-4R в нейтрофилах установлена одновременно с появлением адаптивного иммунитета или позже, позвоночные имели как адаптивный иммунитет, так и IL-4, IL-13 и IL-4R, что позволяет предположить, что цитокины типа 2 развивались вместе с адаптивным иммунитетом.
Введение
Интерлейкин (IL) -4 и IL-13 хорошо известны своей ключевой ролью в иммунных реакциях типа 2, которые приводят к устойчивости к паразитам гельминтов и инактивации токсинов. IL-4 и IL-13 индуцируют дифференцировку наивных Т-клеток в Т-хелперы 2-го типа и фолликулярные хелперные клетки Т-типа, продукцию В-клеточных антител и переключение типа на иммуноглобулин Е (IgE), экспансию базофилов и эозинофилов, активацию тучных клеток, перекос макрофаги к подтипу альтернативно-активированных макрофагов (также известных как макрофаги типа 2 или М2) и гиперплазия бокаловидных клеток.
Хорошо известно, что нейтрофилы присутствуют в иммунных реакциях типа 1 и типа 3, которые служат для борьбы с внутриклеточными и внеклеточными патогенами, соответственно. Тем не менее, последние данные выявили роль нейтрофилов в защите от паразитарных инфекций. Таким образом, было показано, что во время начальной фазы ответов типа 2 присутствие нейтрофилов было полезным для ограничения выживания и распространения паразитов. Это было связано прежде всего с образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (НЭТ) и дегрануляции. Соответственно, также при иммунных реакциях типа 2 нейтрофилы, по-видимому, являются первыми нерезидентными иммунными клетками, которые прибудут в пораженный участок. Несмотря на свою очень короткую продолжительность жизни, нейтрофилы способны формировать иммунный ответ через много лет после своей смерти, например, направляя и привлекая другие иммунные клетки, или благодаря своей способности превращать макрофаги в макрофаги М2. Эти макрофаги М2 эффективно защищают от вторичной инфекции. Таким образом, нейтрофилы не только оставляют временную отметку, но и способны влиять на будущие иммунные реакции.
Однако накапливаются доказательства того, что передача сигналов IL-4- и IL-13-опосредованного рецептора IL-4 (IL-4R) в нейтрофилах как мыши, так и человека ингибирует их миграцию и эффекторные функции. Было показано, что передача сигналов IL-4R оказывает ингибирующее действие на нейтрофилы на ряде моделей на мышах, включая стерильное воспаление, бактериальную инфекцию, заражение гельминтами и ревматоидный артрит. Человеческие нейтрофилы, выделенные от пациентов с аллергией, состояние, в котором преобладает присутствие IL-4 и IL-13, были менее способны к миграции и выработке NET, чем нейтрофилы от здоровых доноров.
Таким образом, мы выдвигаем гипотезу о том, что ингибирование эффекторных функций нейтрофилов в иммунных реакциях типа 2 представляет собой решающий эффект системы IL-4 / IL-13-IL-4R. Отказ этой регуляторной системы может привести к вредному повреждению тканей, как это видно при нейтрофильных типах астмы.
Почему нейтрофилы полезны для иммунных ответов типа 2 и, одновременно, цитокины типа 2 ограничивают эффекторные функции нейтрофилов, можно объяснить при рассмотрении сроков событий. Во время фазы инициации иммунного ответа типа 2 цитокинов типа 2 почти нет или нет, и нейтрофилы необходимы в качестве первой волны защиты. Как только иммунный ответ типа 2 становится полностью активным, обильные IL-4 и IL-13 подавляют эффекторные функции нейтрофилов, которые на этой стадии - через дегрануляцию нейтрофилов и образование NET - могут вызвать чрезмерное повреждение тканей.
Таким образом, временная передача сигналов IL-4R в нейтрофилах позволяет раннему притоку, но ограничивает повреждение ткани нейтрофилами во время фазы «плача и развертки» иммунитета типа 2.