Кетамин предлагает немедленное облегчение, особенно при управлении над дурными мыслями. Но как применить препараты, механизм действия которого не совсем знаком?
По мере того, как частота депрессий росла, терапевтический арсенал против неё оставался на удивление неизменным. Прозак и связанные с ним ССРИ существуют уже 30 лет; менее популярные трициклики и МАОИ находятся на активном дежурстве уже полвека.
По сообщениям, каждый девятый американец, принимающий антидепрессант, действие большинства лекарств может потребовать до шести недель, и они часто заставляют людей чувствовать себя хуже - даже слишком - до того, как они почувствуют себя лучше. Побочные эффекты, такие как прибавление в весе и потеря либидо, могут сделать лекарства невыносимыми в долгосрочной перспективе. Больше всего беспокоит то, что по крайней мере 30 процентов людей вообще на них не реагируют.
В этих условиях появился кетамин, человеческий и ветеринарный анестетик, возможно, наиболее известный как партийный препарат "Special K". Получая внутривенно низкие и относительно безопасные дозы, он действует в течение нескольких часов, чтобы поднять настроение и, что особенно важно, подавить угнетающие мысли. Несмотря на то, что эффект однократного применения недолговечен (обычно до недели), препарат нарушает общепринятое понимание депрессии - например, где и как она происходит в мозгу.
Это также сбивает с толку общепринятую практику. Оптимальный график дозирования не установлен, а долгосрочные эффекты не изучены должным образом, равно как и возможность злоупотребления. Хотя это и не FDA одобрил для депрессии, она уже доступна для других целей, что способствует распространению нерегулируемых, независимых клиник лечения, где пациенты с депрессией заходят на 40-минутный сеанс, часто без рецепта платят 500 долларов, и появляются в более светлом настроении.
Пациенты и врачи уже давно стремятся к новому пути. Но специалисты опасаются, что прописывание препарата слишком опережают данные.
Кетамин был впервые одобрен для применения человеком в качестве анестетика в 1970 году и быстро поступил и отправлен был на войну во Вьетнаме в качестве быстрорастворимого средства для обработки ран, полученными в бою. Хотя он не угнетает дыхательные или кровеносные функции, как это делают другие анестетики, он может вызывать галлюцинации и повышать кровяное давление. Это скорая помощь во всем мире, но используется главным образом для тех, у кого есть проблемы с дыханием или низким кровяным давлением, или для детей, нуждающихся в быстрых успокоительных.
Но кетамин ведет двойную жизнь. Это дешевый и вызывающий привыкание препарат, который вызывает эйфорию, обострение сенсорного восприятия и диссоциацию, ощущение оторванности от своего тела и окружающего мира. Передозировка с летальным исходом встречается редко, но переносимость быстро нарастает, а потребление все более высоких доз вызывает потерю памяти и повреждение мочевого пузыря.
В мозге кетамин связывается с NMDA-рецепторами, блокируя их повторный прием возбуждающего глутамата нейротрансмиттера. "Похоже, это вызывает быстрый рост глутамата", - говорит Майкл Грунебаум, профессор психиатрии в Колумбийском университете. Взрыв глутамата активизирует другой набор рецепторов глутамата (AMPA), которые, как полагают, укрепляют синапсы в лимбической системе и лобной коре головного мозга - области, вовлеченные в мотивацию, память и настроение, и которые, у депрессивных людей, являются недостаточно активными.
От серотонина до глутамата...
В 2000 году, когда в исследованиях депрессии преобладала гипотеза о дефиците серотонина, команда Йельского университета решила исследовать, играет ли глутамат какую-либо роль в этом расстройстве. Они дали семи испытуемым субанестетические дозы внутривенного кетамина. В течение всего лишь нескольких часов, "пациенты начали говорить нам, что им лучше", вспоминает психиатр Деннис Чарни, в настоящее время декан нью-йоркской Школы медицины Маунт Синай. "Мы этого не ожидали, и никто в это не верил". Годами никто даже не пытался это повторить."
В 2006 году Чарни, а затем в Национальном институте здоровья, повторил исследование с 17 субъектами, которые уже попробовали в среднем шесть антидепрессантов безуспешно. В течение одного дня 70 процентов сообщили о полной ремиссии симптомов на срок до недели.
На этот раз поле обратило на себя внимание. В сотнях исследований с тех пор, 60-70 процентов пациентов с депрессией показали значительное улучшение настроения после одной дозы кетамина, вводимого либо внутривенно, либо внутривенно. Эффект длится от трех до семи дней.
Во многих исследованиях используется одно и то же количество кетамина - 0,5 мг/кг массы тела, вводится в течение 40 минут, и большинство из них прекращается только после приема одной дозы. Чарни был одним из первых, кто тестировал несколько доз; применяя препарат шесть раз в течение 12 дней, он растягивал его действие в среднем до 18 дней после приема окончательной дозы. Наряду с диссоциацией, которая для некоторых может быть неприятной, основными побочными эффектами являются тошнота и небольшое повышение артериального давления. Они в основном хорошо переносятся, сообщают исследователи.
"Доказательства на данный момент довольно сильны, что кетамин имеет быстрый эффект на снижение депрессии", говорит Колумбийский Grunebaum. Хотя это может быть наиболее многообещающим для многих пациентов, которые не реагируют на стандартные антидепрессанты, его относительно кратковременный эффект делает его проблематичным для заболевания, которое может не справиться с задачей.
Наибольшее значение кетамина может заключаться в его быстром уменьшении суицидальности. В исследовании 2017 года, Grunebaum и соавторы обнаружили, что в течение 24 часов после однократного внутривенного вливания, суицидальные мысли упали более чем наполовину в 44 из 80 пациентов с клинически заметным суицидальным мышлением. Ни один другой известный препарат не снижает суицидальные мысли так быстро, он наблюдает. На самом деле, другие антидепрессанты несут предупреждения о том, что они могут усилить мысли о самоубийстве - редкий, парадоксальный ответ, как полагают, проистекает из возбуждения, побочный эффект.
Это кетамин?
Хотя исследователи еще не знают, почему кетамин работает так быстро или уменьшает мысли о самоубийстве, они также озадачены более фундаментальным вопросом - почему любые эффекты сохраняются, так как препарат выходит из организма через несколько часов. "Существует множество теорий", - говорит Чарни; все они включают в себя приведение в движение глутамата определенных мозговых процессов. "Самое захватывающее в кетамине то, что он открывает другой механизм в депрессии", - говорит Грунебаум. С кетамином или без кетамина он отмечает, что изучение путей воздействия глутамата "может помочь нам разработать новые антидепрессанты - возможно, без побочных эффектов".
Может быть, кетамин сам по себе не главный актер. В 2016 году исследователи NIH во главе с Карлосом Зарате-младшим, ранним сотрудником Чарни, обнаружили, что побочный продукт метаболизма кетамина - не кетамин - сам по себе оказался причиной его антидепрессивных эффектов. Метаболит, гидроксиноркетамин, не блокирует рецепторы NMDA, как кетамин, но активирует рецепторы AMPA мозга. При тестировании на мышах, гидроксиноркетамин давал такие же антидепрессивные эффекты, как и кетамин, без каких-либо побочных эффектов.
"Считалось, что невозможно отделить побочные эффекты от положительного воздействия препарата", - говорит нейробиолог Тодд Гоулд из Университета Мэриленда, который работал над исследованием. Хотя исследователи расходятся во мнениях относительно того, действительно ли гидроксиноркетамин ответственен за результаты применения кетамина, Гулд и его коллеги работают над версией для применения на человеке; испытания безопасности, как ожидается, начнутся в 2019 году.