Первые следы замка Русполи датируются 847 годом, когда сооружение впервые было построено на отвесной скале, где располагается и по сей день. Когда Лео IV был Папой (в период с 847 по 855 год), замок был переоборудован в монастырь для бенедиктинских монахов и просуществовал в таком качестве вплоть до 1081 года.
Начиная примерно с 1169 года замок стал причиной многовекового спора между Церковью и семьями Альдобрандини, Орсини и Боржиа, продолжавшийся до 16 века. В 1531 году Папа Клемент VII передал замок Беатриче Фарнезе Бальони. Ее дочь Ортензия вышла замуж за Эрколе Сфорца Марескотти при участии Папы Пола III Фарнезе в замке Виньянелло, который так назывался в то время и был частью ее приданного. С того момента замок стал называться Марескотти.
Имя Русполи происходит от древней Флорентийской семьи, переехавшей в Сиену и объединившейся с семьей Марескотти в 1704 году, когда самая младшая наследница Виттория вышла замуж за Сфорца Вичино Марескотти. Ортенсия Фарнезе переделала замок в резиденцию, но оставила первоначальные характерные черты скального укрепления.
Строение было спроектировано архитектором Сангалло иль Джоване, однако идеи экстерьера, включая сад, центральный фонтан и первоначальный вход приписываются на счет Якопо Бароззи да Виньоле.
Сад этого замка, считавшийся самым значимым в Италии, был создан в 1611 году. Маркантонио Марескотти (3-й граф в Виньянелло и Паррано) был женат на Оттавии Орсини, дочери Вичино Орсини, создателя священного сада в Бомарцо. Оттавия планировала и руководила созданием ренессансного садового цветника замка Русполи. Благодаря этой семье, сад известен в Европе как один из наиболее хорошо сохранившихся садов того времени.
