Цитостатические фармацевтические препараты в качестве загрязнителей воды. Продолжение.

В соответствии с Директивой ЕС 93/67/EEC загрязнители воды могут быть классифицированы на различные классы в соответствии с их значениями EC 50 (медианная эффективная концентрация): EC 50 Вещества с ЕС 50 выше 100 мг / л не классифицируются ( Zounkova et al., 2010). Как показано в Табл. 1 , табл. 2 (дополнительные материалы), экотоксичность отдельных лекарственных средств может варьировать в широких пределах ( Xie, 2012). Поэтому выводы, сделанные разными учеными, проводящими исследования, кардинально отличаются. Некоторые из них отмечают, что острые экотоксические эффекты цитостатиков проявляются в концентрациях, превышающих те, которые были обнаружены в окружающей среде, что свидетельствует о низком экологическом риске ( Mahnik et al., 2007 ; Zounkova et al., 2007). Другие утверждают, что хотя дозы противоопухолевых препаратов, поступающих в водопровод, значительно ниже терапевтических доз, используемых в лечении рака, они все еще представляют опасность при этих сверхнизких уровнях ( Mahnik et al., 2007). Они указывают на то, что для некоторых токсичных соединений (таких как 5-фторурацил) значения LOEC (самой низкой наблюдаемой концентрации эффекта) в водорослевых и бактериальных пробах были близки к концентрациям, ранее наблюдавшимся в сточных водах Ввтпс. Более того, в некоторых экспериментальных исследованиях образцы стоков больничных сточных вод, отобранных до и после обработки в ВТП, были признаны генотоксичными ( Zounkova et al., 2007). Мы не можем отрицать тот факт, что некоторые эффективные концентрации исследуемых цитостатиков были относительно низкими, что означает, что хроническая токсичность цитостатиков и продуктов их трансформации, возникновение и воздействие их метаболитов, а также конкретные источники человеческих лекарственных препаратов, таких как больницы сточных вод, требуют исследовательского внимания и будет способствовать охране окружающей среды оценка риска этот класс лекарственных средств (Buerge и соавт., 2006 ; Зоункова и др., 2007). Нынешняя стратегия оценки рисков, основанная на стандартных тестах экотоксичности, действительно имеет некоторые ограничения, которые заключаются в следующем: сосредоточение внимания на воздействии, вызываемом организмами раннего возраста, и использование смертности в качестве конечной точки вместо тестирования хронических эффектов; отсутствие учета фазы отложений в ходе испытаний на воде; наблюдение за воздействием в концентрациях, значительно превышающих те, которые фактически измеряются в окружающей среде; игнорирование менее заметных эффектов (т. е. рост, плодовитость или поведение) на организмах в окружающей среде, а также игнорирование потенциального синергизма или антагонизма фармацевтических смесей ( Zhang et al., 2013). Значения КНЭ (не наблюдаемый эффект концентрации) значения, определенные в хронической токсичности тесты на несколько порядков ниже, чем в ЕС50 и ЛНР50 (среднеэффективная/летальная концентрация), полученных при острых тестов, что указывает на невозможность экстраполировать острой хронической токсичности с применением АЦР (острой хронической) коэффициент коэффициент = 10, широко используется и принята в ЕС и ОЭСР (Załęska-Radziwiłł et al., 2011). Острая токсичность связана с неспецифическими режимами действия, а не с механизмами, включающими специфические молекулы-мишени ( Fent et al., 2006). Более того, в руководящих принципах EMEA ( Европейское агентство по лекарственным средствам) был предложен базовый набор экотоксикологических тестов: на простейших, ракообразных и рыбах, которые должны представлять все три трофических уровня экосистем: производителей, потребителей и разлагателей ( Załęska-Radziwiłł et al., 2011 ; Зоункова и др., 2010). Но недостаточно разработать полный профиль экологических рисков, связанных с присутствием лекарственных препаратов в водных экосистемах. Многие авторы считают, что использование одновидовых токсикологических анализов для оценки риска не может быть репрезентативным для всей анализируемой экосистемы, поскольку оно дает информацию только об относительной вредоносности исследуемого химического соединения ( Affek et al., 2013). Одной из новых тенденций в этом отношении является переход к биотестированию на основе клеток, которое позволяет выявлять пути неблагоприятного исхода на относительно раннем этапе в целях обеспечения защиты окружающей среды, в которой оно проводится. Эксперимент, проведенный Gajski et al. (2016), используя 5-фторурацил, цисплатин и этопозид в отношении линии клеток печени зебры, демонстрирует, что его цитотоксичность, выраженная IC 50 (половинная максимальная ингибирующая концентрация) в 72-часовом испытании колеблется от 0,4 мг/л для этопозида до 10,4 мг/л для 5-фторурацила. Это означает разницу, по крайней мере, на один порядок величины чувствительности клеток по сравнению с целыми организмами, учитывая тот факт, что 96 ч острая токсичность для выживания тест у brachydanio рерио с 5-фторурацилом результаты в LC50 > 1 × 102 мг/л (таблица А1, вспомогательные материалы) (Załęska-Радзивилл и соавт., 2011). Анализ комет, используемый для определения генотоксичности, показывает, что через 24 ч все три цитостатика индуцировали разрывы нитей ДНК, но наиболее мощным в этом отношении был этопозид, который после 72 ч экспозиции индуцировал значительное увеличение разрывов нитей ДНК в концентрациях ≥1 × 10-4 мг/л ( Gajski et al., 2016). К счастью, даже это значение по сравнению с концентрацией данного препарата, измеренной в различных матрицах (табл.1), свидетельствует о том, что токсическое действие в природе маловероятно. С другой стороны, клеточные биотесты также имеют некоторые минусы. Исследование Гачича и др. (2014) фокусируя внимание на повреждении ДНК, использовали 72-часовой кометный анализ для оценки гемоцитов пресноводных мидий Unio pictorum и Unio tumidus во время их воздействия 5-фторурацилом и продемонстрировали значительное повреждение ДНК in vivo до 0,4 мкм, без каких-либо эффектов, продемонстрированных in vitro . Еще одна проблема в нынешней стратегии оценки рисков, ранее упущенная из виду Чжаном и др. (2013) фокусирует главным образом на смесях родителя без рассмотрения их метаболитов и продуктов преобразования. Согласно работе Исидори и др. (2016) ВВТП в Любляне содержит почти одинаковую концентрацию тамоксифена, равную 6 × 10 -5 мг/л, и его эндоксифена ТПС, а также 3 × 10 -4 мг / л метотрексата и гидроксиметотрексата ТПС. Следует отметить, что их исследования указывали на увеличение хронической токсичности от воздействия ВВТП по сравнению со сточными водами с соответствующим увеличением концентрации эндоксифена. Аналогичная ситуация наблюдается в стоке из больницы в Любляне, где содержится 1,08 × 10 -3 мг / л циклофосфамида, с 1,77 × 10 -2 мг / л карбокси-циклофосфамида, 8,4 × 10 -4 мг / л N-дехлорэтилциклофосфамида и 2,7 × 10-4 мг / л кето-циклофосфамида ( Isidori et al., 2016). Хотя экотоксикологическое испытание, проведенное на всех вышеупомянутых циклофосфамидах TPs , не показало никакого токсического эффекта в хроническом тесте против Ceriodaphnia dubia, для Brachionus calyciflorus EC 50, установленного для карбоксициклофосфамида, составило 23,66 мг/л, в то время как его исходное соединение достигло EC 50, равного 89,84 мг/л в том же тесте. Это позволяет предположить, что взаимодействие между исходными соединениями и их метаболитами/ТПС может также оказывать токсическое воздействие на водные организмы ( Russo et al., 2018).