2. Источники, пути и способы обнаружения загрязнения воды цитостатическими препаратами
Предполагается, что сточные воды больниц (особенно тех, которые специализируются на биологии опухолей) являются ключевым источником выбросов цитостатических препаратов в водной среде ( Fent et al., 2006; Mahnik et al., 2007; Mudgal et al., 2013 ; ОРТ и др., 2010; Zhang et al., 2013). Возникновение и концентрации обнаруженных наркотических средств влияют многие факторы, такие как: число больных, типы используемых медикаментов, дозировки, выведение ставки, методы отбора проб, хранение, транспортировка и предварительная обработка, а также ежедневный расход воды, который может значительно разбавить стоки и влияют на выявляемость цитостатической остатков (Чжан и соавт., 2013). Фактически основным источником цитостатических соединений, их активных метаболитов и материнских веществ являются выделения пациентов, находящихся на лечении (Balcerzak and Rezka, 2014 ; O'Keefe, 2011). Это до 70% активных препаратов (блеомицин менее чем через 2 ч) и 40% функциональных метаболитов (доксорубицин через 5 дней) в моче, 45% (этопозид через 5 дней) в желчи и 50% (иринотекан через 48 ч) в фекалиях. Следы некоторых лекарств можно также найти в человеческом поте и рвоте ( O'Keefe, 2011 ). Это говорит о том, что определенное количество цитостатиков проходит через больного несметаболизированным, но это также означает, что цитостатические агенты и их метаболиты непрерывно удаляются не только в больничные, но и городские сточные воды и в конечном итоге попадают в систему сточных вод ( Fent et al., 2006; Lenz et al. 2007; Махник и др., 2006 ; O'Keefe, 2011; Venitt et al., 1984). В настоящее время большинство назначенных молекул доступны в городских аптеках благодаря развитию противоопухолевого домашнего лечения (пероральная химиотерапия) ( Besse et al., 2012). Следовательно, бытовые стоки становятся важным источником, а больничные стоки-не единственным предполагаемым путем поступления противоопухолевых препаратов в водную среду ( Besse et al., 2012; Zhang et al., 2013). Максимум 7,5% цитостатиков были количественно определены в больничных сточных водах, подразумевая, что остальная часть выводится в домашних туалетах ( Ort et al., 2010). Другим источником цитостатиков являются производители лекарственных средств и их стоки, однако остается неясным, может ли количество выделяемых ими цитостатиков конкурировать с теми, которые попадают в окружающую среду через экскрецию человеком ( Lenz et al., 2007; Mahnik et al., 2006; Zhang et al., 2013). Прямая утилизация в качестве твердых бытовых отходов также способствует потенциальному загрязнению окружающей среды, поскольку во многих домашних хозяйствах она по-прежнему является распространенным методом утилизации неиспользуемых фармацевтических препаратов ( Lenz et al., 2007; Zhang et al., 2013). Фиг. 1 представлены потенциальные источники и пути фармацевтического загрязнения воды.
В связи с тем, что большинство аналитических методов, описанных в литературе, применимы для биологических матриц, таких как кровь или моча, а не для экологических, обнаружение цитостатических препаратов в водных матрицах сталкивается с определенными трудностями. Концентрации цитостатиков в воде обычно очень низкие, и по этой причине их предварительная концентрация необходима перед анализом. Наиболее популярным методом экстракции является SPE (Solid Phase Extraction), который считается быстрым, но, к сожалению, также дорогостоящим и не всегда подходящим для достижения LOD (предела обнаружения) (Petit et al., 2017). Менее популярным является РП (обратная фаза). Среди аналитических методов наиболее часто используются LC-MS/MS (жидкостная хроматография тандемная масс-спектрометрия), обусловленная тем, что она достигает хороших уровней чувствительности и специфичности, и HPLC-QqQ-MS (высокопроизводительная жидкостная хроматография в сочетании с тройной Квадрупольной масс-спектрометрией). Большое количество других аналитических методов ограничивается индивидуальными определениями наиболее потребляемых противоопухолевых препаратов или определением одного или двух цитостатических препаратов. Существует несколько методов, позволяющих обнаруживать различные активные соединения, но обычно относящиеся к одной и той же семейной группе, например антрациклины или соединения платины. Известные в настоящее время методы выявления цитостатических лекарственных средств с их пределами обнаружения (LOD) обобщены в Таблице 1 .
Таблица 1 . Методы определения цитостатических лекарственных средств и их предел обнаружения (LOD) в мг/л (на основе: а - Ashton et al., 2004 ; b-Гафури и др., 2017 ; c-Гомес-Канела, 2012;d-Ленц и др., 2007 ; E-Mahnik et al., 2004 ; f-Mahnik et al., 2006 ; g-Martín et al., 2011 ; h-Negreira et al., 2013 ; i-Petit et al., 2017 ; j-Sacher et al., 2001 ; k-Santos et al., 2010; l - Steger-Hartmann et al., 1996).
цитостатическийметоды и их LODHPLC-ICP-MSHPLC-MS/MS (ESI)SPE-GC-MSSPE-HPLC / FLSPE-HPLC-CESPE-HPLC-ESI-MS/MSGC-MS/MSSPE-HPLC-MS/MSSPE-HPLC-QqQ-MSSPE-LC-MS / MSLC-Orbitrap-MSSPE-RP-HPLCSPE-UPLC-MS/MSКапецитабин–––––––––2 × 10 -7 [ч]–––Карбоплатин1 × 10 -1 [d]––––––––1.3 × 10 -5 [b]–––Цисплатин9 × 10 -2 [d]––––––––––––Циклофосфамид––6 × 10 -6 [k]––3.2 × 10 -5 [j]–1.9 × 10 -6 [k]1.7 × 10 -6 [г]1 × 10 -7 [г]3.5 × 10 -7 [c]––Цитарабин––––––––1.4 × 10 -6 [г]––––Даунорубицин–––––––––––6 × 10 -5 [f]–Доцетаксел––––––––1,5 × 10 -6 [г]––––Доксорубицин–––5 × 10 -5 [г]––––4.2 × 10 -6 [г]1 × 10 -7 [ч]–5 × 10 -5 [f]5 × 10 -7 [г]Эпирубицин–––6 × 10 -5 [г]––––0,7 × 10 -6 [г]–2.7 × 10 -6 [c]5 × 10 -5 [f]–Эрлотиниб–––––––––1 × 10 -7 [ч]–––Этопозид––––––––2.2 × 10 -6 [г]3 × 10 -6 [ч]–––5-фторурацил––––1.7 [e]–1.6 × 10 -7 [i]–2.1 × 10 -5 [г]––––Гемцитабин––––––––1 × 10 -6 [г]3 × 10 -7 [ч]–––Иматиниб–––––––––2.2 × 10 -5 [ч]–––Ифосфамид––7 × 10 -6 [л]––1.4 × 10 -5 [Дж]–4.2 × 10 -6 [г]1.1 × 10 -6 [г]2 × 10 -7 [ч]–––Иринотекан––––––––9 × 10 -7 [г]1 × 10 -7 [ч]–––Метотрексат–––––––8.3 × 10 -7 [k]1 × 10 -7 [г]1 × 10 -7 [ч]–––Митомицин C––––––––1.7 × 10 -6 [г]––––Оксалиплатин1.5 × 10 -1 [d]––––––––9 × 10 -6 [b]–––Паклитаксел––––––––2 × 10 -7 [г]6 × 10 -7 [ч]–––Тамоксифен–1 × 10 -5 [a]–––––1 × 10 -5 [k]–3 × 10 -7 [ч]–––Темозоломид–––––––––7 × 10 -7 [ч]–––Винорельбин––––––––4 × 10 -6 [г]––––
Капиллярный электрофорез - CE; Электроспрейная ионизация - ESI; флуоресцентная детекция - FL; газовая хроматография - GC; высокоэффективная жидкостная хроматография-HPLC; масс - спектрометрия высокого разрешения-Orbitrap - MS; индуктивно связанная плазма-ICP; жидкостная хроматография - LC; масс - спектрометрия - MS; Обратнофазная высокоэффективная жидкостная хроматография-RP - HPLC; Твердофазная экстракция-SPE; тандемная масс-спектрометрия - MS/MS; тройная Квадрупольная масс - спектрометрия - QQQ-MS; ультра – производительность жидкостной хроматографии-Uplc.