- Чем больше исследователи знают о том, как коронавирус прикрепляется, вторгается и захватывает клетки человека, тем эффективнее поиск лекарств для борьбы с ним. Такова была идея, которую мы с моими коллегами надеялись воплотить в жизнь, когда два месяца назад начали строить карту коронавируса. На карте показаны все белки коронавируса и все белки, обнаруженные в организме человека, с которыми эти вирусные белки могли взаимодействовать.
Теоретически, любое пересечение на карте между вирусными и человеческими белками является местом, где лекарства могли бы бороться с коронавирусом. Но вместо того, чтобы попытаться разработать новые препараты для работы в этих точках взаимодействия, мы обратились к более чем 2000 уникальных препаратов, уже одобренных FDA для использования человеком. Мы верили, что где-то в этом длинном списке будет несколько препаратов или соединений, которые взаимодействуют с теми же самыми белками человека, что и коронавирус.
Мы были правы.
- Наша междисциплинарная команда исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, названная QCRG, выявила 69 существующих препаратов и соединений, обладающих потенциалом для лечения КОВИД-19. Месяц назад мы начали отправку коробок с этими препаратами в Институт Пастера в Париже и на гору Синай в Нью-Йорке, чтобы проверить, действительно ли они борются с коронавирусом.
- За последние четыре недели мы протестировали 47 из этих препаратов и соединений в лаборатории против живого коронавируса. Я рад сообщить, что мы выявили несколько сильных следов лечения и определили два отдельных механизма, как эти препараты воздействуют на инфекцию SARS-CoV-2. Наши результаты были опубликованы 30 апреля в журнале "Природа".
Каждое место, где белок коронавируса взаимодействует с белком человека, является потенциальным местом для лекарств. Исследовательская группа по коронавирусам QBI, CC BY-ND
Процесс тестирования
Карта, которую мы разработали, и каталог лекарств FDA, с которым мы провели скрининг, показали, что существуют потенциальные взаимодействия между вирусом, клетками человека и существующими лекарствами или соединениями. Но мы не знали, сделают ли выявленные нами лекарства человека более устойчивым к вирусу, более восприимчивым или вообще что-нибудь сделают.
Чтобы найти эти ответы, нам понадобились три вещи: лекарства, живой вирус и клетки, в которых их можно было бы протестировать. Было бы оптимально протестировать лекарства в зараженных человеческих клетках. Однако ученые пока не знают, какие клетки человека лучше всего подходят для изучения коронавируса в лаборатории. Вместо этого мы использовали клетки африканской зеленой обезьяны, которые часто используются вместо клеток человека для тестирования противовирусных препаратов. Они могут быть легко заражены коронавирусом и очень близко реагируют на лекарства, как это делают клетки человека.
После заражения этих обезьяньих клеток живым вирусом наши партнеры в Париже и Нью-Йорке добавили выявленные нами лекарства в половину, а вторую половину оставили для контроля. Затем они измерили количество вируса в образцах и количество живых клеток. Если бы в образцах с лекарствами было меньше вирусов и больше клеток было бы живым по сравнению с контролем, это указывало бы на то, что лекарства нарушают репликацию вируса. Команды также искали, насколько токсичны препараты для клеток.
При наличии десятков препаратов, каждый из которых нуждался в полном тестировании, для получения результатов в течение четырех недель потребовались круглосуточные усилия. Количественный институт бионаук, CC BY-ND.
После сортировки результатов сотен экспериментов с использованием 47 из предсказанных препаратов, кажется, что наши прогнозы взаимодействия были верны. Некоторые из препаратов действительно работают для борьбы с коронавирусом, в то время как другие делают клетки более восприимчивыми к инфекции.
- Невероятно важно помнить, что это предварительные результаты и не были проверены на людях. Никто не должен выходить и покупать эти лекарства.
Но результаты интересны по двум причинам. Мы не только нашли отдельные препараты, которые выглядят многообещающими для борьбы с коронавирусом или могут сделать людей более восприимчивыми к нему; мы знаем, на клеточном уровне, почему это происходит.
Мы выделили две группы препаратов, которые воздействуют на вирус, и они делают это двумя разными способами, один из которых никогда не описывался.
На базовом уровне вирусы распространяются, заходя в ячейку, захватывая некоторое оборудование ячейки и используя его для создания большего количества копий вируса. Эти новые вирусы затем заражают другие клетки. Один из этапов этого процесса включает в себя клетку, делающую новые вирусные белки из вирусной РНК. Это называется переводом.
Просматривая карту, мы заметили, что несколько вирусных белков взаимодействовали с белками человека, участвовавшего в переводе, и несколько лекарств взаимодействовали с этими белками. После их тестирования мы обнаружили два соединения, которые нарушают трансляцию вируса.
- Эти два соединения называются тернатин-4 и зотатифин. Оба они в настоящее время используются для лечения множественной миеломы и, похоже, борются с COVID-19 путем связывания и ингибирования белков в клетке, которые необходимы для перевода.