Метформин также использовался в рандомизированном исследовании III фазы ALTTO, включавшем более 8300 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы ( Sonnenblick et al., 2017). Онкологические больные получали либо трастузумаб, либо лапатиниб в течение одного года, либо оба средства в третьей руке; среди этих пациентов более 7900 не были диагностированы с диабетом, 260 были пролечены от диабета метформином и 186 с другими антидиабетическими средствами, такими как сульфонилмочевина и тиазолидиндион ( Sonnenblick et al., 2017). Интересно, что метформин может улучшить худший прогноз, связанный с диабетом и лечением инсулином, главным образом у пациентов с первичным HER2-позитивным, а также гормонопозитивным раком молочной железы ( Sonnenblick et al., 2017). С другой стороны, Jiralerspong и др. было показано, что у женщин с ранними стадиями рака молочной железы с сопутствующим ДМТ2, получавших неоадъювантную химиотерапию и метформин, процент общих патологических реакций был выше, чем у женщин с ДМТ2, получавших другие препараты (24% против 8% соответственно) ( Jiralerspong et al., 2009).
Рак толстой кишки: с помощью тестов in vitro было доказано, что метформин уменьшает пролиферацию и миграцию клеток путем индукции остановки клеточного цикла в фазе G0/G1 выбранных линий рака толстой кишки, что сопровождалось резким снижением экспрессии c-Myc и понижением регуляции IGF-1R ( Mogavero et al., 2017). Кроме того, метформин и рапамицин (Сиролимус) (рис. 3) было найдены, что синергически блокирует co-treatment рак толстой кишки, и в vitro и в vivo (в обнаженных мышах) (Mussin et al., 2017). К сожалению, никакой информации о значениях цис и опухолеспецифичности этой двойной терапии не приводится. Ретроспективное исследование более 420 пациентов с колоректальным раком и ДМТ2, получавших метформин, ассоциировало его применение с более длительной общей выживаемостью, на 30%, по сравнению с пациентами, получавшими другие антидиабетические препараты ( Garrett et al., 2012). Результаты многоцентровых, рандомизированных, III фаза двойного слепого исследования 498 недиабетических пациентов, которые имели один или несколько аденом толстой кишки резецируют с помощью эндоскопии, ориентированная на химиопрофилактические лечения колоректального рака не зафиксировано каких-либо серьезных неблагоприятных событий у пациентов назначены низкие дозы оральных метформина (250 мг в день) после одного года лечения (Хигураши и соавт., 2016). Несмотря на отсутствие серьезных нежелательных явлений, имевших место в течение 1-летнего испытательного периода, это исследование было недостаточно эффективным для выявления редких нежелательных явлений. Поэтому необходимы долгосрочные исследования с более крупными популяциями для подтверждения безопасности низких доз метформина и выявления редких нежелательных явлений.
Рак эндометрия: в небольшом клиническом исследовании (П = 31), доза метформина (1500-2250 мг в сутки) назначают для больных раком эндометрия в предоперационном периоде в течение четырех-шести недель было установлено, подавляют рост раковых клеток эндометрия в естественных условиях обусловлено его влиянием на гуморальный фактор(ы) (Mitsuhashi и соавт., 2014). Однако авторы не упоминали, что такая высокая доза метформина может быть связана с риском развития молочнокислого ацидоза и желудочно-кишечных побочных эффектов, таких как диарея. С другой стороны, наблюдательные исследования показали, что метформин, назначаемый пациентам с DTM2, может уменьшить как частоту возникновения рака эндометрия, так и улучшить выживаемость в подгруппе больных диабетом ( Tang et al., 2017). В пуле анализ электронных медицинских баз данных более 766,000 пациентов, авторы показали, что у женщин, получавших метформин, заболеваемость раком эндометрия составляет 13% ниже, чем в группе онкологических больных без диабета или в группе с помощью других противодиабетических препаратов; общая выживаемость метформин-обработанной группе может быть и больше в подсовокупности пациентов с сахарным диабетом (Тан и соавт., 2017). Однако влияние метформина на развитие рака эндометрия по-прежнему остается спорным.
Кроме того, другой мета-анализ показал, что у женщин с ДМТ2 после лечения метформином гиперпластический атипичный эндометрий возвращается к норме ( Garrett et al., 2012). У пациенток с раком эндометрия метформин может повышать общую выживаемость по сравнению с женщинами с ДМТ2, которые использовали другие антидиабетические препараты, и женщинами без сахарного диабета ( Garrett et al., 2012). Однако общая величина выживаемости не была статистически значимой. Аналогичные положительные эффекты метформина были получены в рандомизированном исследовании у женщин в постменопаузе с позитивными рецепторами к гормонам рака молочной железы с использованием тамоксифена ( Davis et al., 2018). После 52 недель применения высокой дозы метформина (850 мг в сутки) толщина эндометрия была статистически ниже, чем в группе плацебо; не было обнаружено ни одного случая атипии или рака эндометрия ( Davis et al., 2018).
Другие мета-анализы, включающие от 1300 до более чем 6200 женщин, показали, что для женщин, использующих метформин, как выживаемость без прогрессирования, так и общая выживаемость могут быть дольше, чем для тех, кто с DTM2 использует другие антидиабетические препараты или для тех, кто не страдает диабетом ( Guo et al., 2017; Meireles et al., 2017; Perez-Lopez et al., 2017; Xie et al., 2017). Несколько противоречивые данные были получены в результате ретроспективного исследования 1303 пациенток с раком эндометрия в различных клинических стадиях; материал включал больных сахарным диабетом, получавших лечение метформином, другими антидиабетическими препаратами, и пациентов без сахарного диабета ( Al Hilli et al., 2016). Как выживаемость без прогрессирования, так и общая выживаемость были сходными в группах пациентов с сахарным диабетом и без него ( Al Hilli et al., 2016). Аналогичным образом, при ретроспективном анализе когорты, включающей более 500 женщин, не имевших ранее установленного диагноза рака, не было обнаружено снижения частоты развития рака эндометрия у женщин с ДМТ2, использующих метформин или сульфонилмочевину ( Ko et al., 2015). Gadduci et al. считают, что для получения убедительных доказательств активности метформина при раке эндометрия необходимы исследования II и III фазы (Gadducci et al., 2016).