Механизм противоопухолевого действия метформина является плейотропных, и включает в себя множество сигнальных путей и молекулярных мишеней, таких как активация л'Ивер кinase В1 (LKB1)/АМФ-активируемой протеин кinase (АМПК) сигнального пути, прямое ингибирование сигнального пути mTOR путь, снижение концентрации циркулирующего инсулина, яnsulin-как гrowth Фактор 1 (ИФР-1) и типа 1 яnsulin-как гrowth Фактора Рeceptor (ИФР-1Р), ингибирование Рhosphatidylяnositol 3-кinase (PI3K)/акт сигнального пути, активации иммунной системы, профилактики развития МЛУ и ликвидации цок (Chae et al., 2016; Davies et al., 2017; Del Barco et al., 2011; Gadducci et al., 2016; Liang et al., 2007; Saini and Yang, 2018; Zhao et al., 2018).
В любом случае, ключевым механизмом метформин противоопухолевого действия является активация Серин-треонин киназы киназы В1 через печень, что приводит к фосфорилированию Тuberous сартериосклероза сомплекс 2 (ЦТП-2), которые затем блокирует пути mTOR сигнального пути, который регулирует клеточный рост и деление, а также синтез белка и ангиогенеза (Лян и соавт., 2007 ; Гадуччи и др., 2016; Chae et al., 2016). Стоит отметить, что метформин может также непосредственно ингибировать сигнальный путь mTOR (Liang et al., 2007 ; Гадуччи и др., 2016; Chae et al., 2016). Однако снижение концентрации циркулирующего инсулина, IGF-1 и IGF-1R, в результате действия метформина, привело к снижению дифференцировки, пролиферации и миграции клеток ( Gadducci et al., 2016; Del Barco et al., 2011 ; Saini and Yang, 2018). Сигнальный путь PI3K/AKT является одним из основных путей с повышенной активностью во многих раковых опухолях, который регулирует рост клеток, пролиферацию и выживание клеток, а метформин обладает способностью ингибировать этот сигнальный путь ( Del Barco et al., 2011; Saini and Yang, 2018). Кроме того, метформин снижает экспрессию воспалительных цитокинов, в том числе Т - лимфоцитов ФНО α (TNF-α ) и i nter l eukin 6 (IL-6), которые могут быть активированы NF-kB ( Saini and Yang, 2018 ). Недавно было установлено, что противоопухолевый потенциал метформина связан с супрессивным действием на ЦСК, которые связаны с рецидивом рака, резистентностью к радио-/химиотерапии и метастазированию ( Gadducci et al., 2016 ; Saini and Yang, 2018). Исследования по влиянию метформина на течение рака наиболее известны для Раков, обсуждаемых ниже.
Рак молочной железы: метформин ингибировал рост, миграцию и инвазию клеток рака молочной железы, а также индуцировал их апоптоз ( Al-Zaidan et al., 2017; Zhang et al., 2017 ) с минимальной токсичностью для нормальных клеток эпителия молочной железы (Al-Zaidan et al., 2017 ); Все эти эффекты были как дозозависимыми, так и зависящими от времени ( Zhang et al., 2017). Было также установлено, что комбинация метформина и куркумина нацелена на рак молочной железы у мышей путем ингибирования процесса ангиогенеза, но также через модуляцию иммунной системы и индукцию p53-независимого апоптоза ( Falah et al., 2017). Аналогично, метформин подавлял доксорубицин-резистентную клеточную линию рака молочной железы и действовал синергически с доксорубицином, обращая лекарственно-резистентные фенотипы, как in vitro, так и in vivo ( Li et al., 2017a, Li et al., 2017b).
Клинически было установлено, что у женщин в постменопаузе с DMT2, которые прошли лечение, в течение не менее одного года до операции, с метформином, возникновение Эрα-положительные, пр-положительных и НУманский еpidermal фактор роста Рeceptor 2 (HER2 и)-положительные раковые заболевания, связанные с неблагоприятным прогнозом, является реже, чем у женщин, получающих лечение другими противодиабетическими средствами (препаратыБерштейном и соавт., 2011). Следует понимать, что рак с положительным рецептором прогестерона, с более многообещающим исходом, был более частым ( Berstein et al., 2011). В соответствии с планом клинических испытаний II фазы, применение метформина может быть связано с положительным эффектом на рак молочной железы, без каких-либо серьезных побочных эффектов ( Martinez et al., 2016). В малом (n = 22) одиночном испытании рукоятки, Yam et al. сообщается, что комбинация метформина с эверолимом ( рис. 4) и exemestane (и АБС битор aromatase) безопасно и показывает вмеру клиническое преимущество в избыточном весе или брюзглых пациентах с метастатическим, инкретью приемн-положительной, HER2-отрицательным раком молочной железы ( Yam et al., 2019).
