Старое вино в новых бутылках: лекарственное перепрофилирование в онкологии. Продолжение.

Другие виды рака: Доксициклин снижает пролиферацию раковых клеток различного происхождения, в том числе полученных из аденокарциномы двенадцатиперстной кишки, рака легких, меланомы, рака яичников и рака поджелудочной железы ( Chen et al., 2016a, b ; Galván-Salazar et al., 2016; Son et al., 2009; Sun et al., 2009; Wang et al., 2016a, Wang et al., 2016b; Wu et al., 2014). Исследования, проведенные на животных моделях, показали, что доксициклин ингибирует рост отдельных видов рака; его активность превышала активность циклофосфамида, и его введение не вызывало значительных побочных эффектов, доказывая его опухолевую специфичность ( Chen et al., 2016a, b). Следует отметить, что доксициклин ингибировал адгезию и миграцию клеток меланомы, ингибируя экспрессию и фосфорилирование FAK ( Sun et al., 2009). Было также показано, что доксициклин обладает синергическим эффектом с фотодинамической терапией, в которой 5-аминолевулиновая кислота используется для уменьшения размеров злокачественной опухоли оболочки периферического нерва ( Lee et al., 2017). Что касается рака яичников, было установлено, что доксициклин не только оказывает ингибирующее действие на пролиферацию и инвазию раковых клеток, но и способен повышать чувствительность цисплатин-резистентных клеток рака яичников к применяемой терапии ( Wu et al., 2014).

Другие исследования по действию доксициклина против раковых клеточных линий легких показали, что этот препарат действует как ингибитор ММП-2, ММП-9 и VEGF, приводя к уменьшению миграции клеток и связанной с этим инвазии рака ( Wang et al., 2016a, Wang et al., 2016b). Кроме того, увеличение секреции TIMP-2 вызвало ингибирование активности ММП за счет действия доксициклина ( Wang et al., 2016a, Wang et al., 2016b). Противоопухолевое действие доксициклина было изучено также в клетках рака поджелудочной железы ( Son et al., 2009). В этом случае доксициклин снижает антиапоптотическую экспрессию Bcl-XL, что приводит к апоптозу в метастатических очагах рака ( Son et al., 2009).

Активно используются терапевтические стратегии, направленные на разрушение уже сформированных сосудистых сетей растущей опухоли; цель этих подходов заключается в том, чтобы вызвать быстрое выключение сосудистой функции опухоли, чтобы остановить кровоток и наступила смерть опухолевых клеток ( губа и др., 2005). В этом контексте было обнаружено, что доксициклин ингибирует эндогенную и паклитаксел-индуцированную экспрессию IL-8, тем самым уменьшая ангиогенез и миграцию раковых клеток ( Son et al., 2009).

Наконец, результаты, полученные Galván-Salazar et al. есть предположение, что доксициклин является цитотоксическим и противоопухолевым агентом, эффективным при лечении аденокарциномы двенадцатиперстной кишки, которая составляет 50-70% опухолей двенадцатиперстной кишки ( Galván-Salazar et al., 2016). При концентрации 10 мкм доксициклин был способен вызывать апоптоз в 90% раковых клеток, а также был ответственен за снижение роста опухоли и увеличение выживаемости мышей с опухолями HuTu-80-cell ( Galván-Salazar et al., 2016).

Таким образом, до настоящего времени по меньшей мере 235 клинически одобренных нераковых препаратов доказали противоопухолевую активность либо in vitro, либо in vivo , либо клинически ( Juarez et al., 2018), и доксициклин, по-видимому, является одним из таких перспективных перепрофилируемых препаратов-кандидатов в онкологии. Результаты отдельных клинических исследований с использованием доксициклина у онкологических больных дают надежду на эффективность этого дешевого безрецептурного лекарственного средства, используемого наряду со стандартными методами лечения для предотвращения развития рака. Противоопухолевые механизмы действия доксициклина включают цитокин-опосредованные пути, модуляцию молекул адгезии и подавление экспрессии ЦСК. Особенно важной в этом контексте представляется противоопухолевая активность доксициклина в отношении КСК. Однако необходимы более детальные исследования, чтобы точно установить биоэквивалентную дозу доксициклина, необходимую для уменьшения количества КСК и других субпопуляций раковых клеток, с тем чтобы наилучшим образом использовать этот препарат в терапии рака.