Старое вино в новых бутылках: лекарственное перепрофилирование в онкологии. Продолжение.

2.6. Метформин

Метформин ( Рис. 3) является производным бигуанидина, который первоначально был обнаружен в галеге лекарственной , широко известной как французская сирень ( Bailey, 2017). На протяжении более чем полувека он применялся в стандартном лечении сахарного диабета 2 типа ( d iabetes m ellitus t ype 2 , DMT2), особенно в отношении страдающих сахарным диабетом людей с избыточным весом (Насри и Рафиян-Копаи, 2014 ).

Хотя метформин назначают перорально в клинических условиях (Шином, 1996), фармакокинетика этого препарата была изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с НО-яnsulin-D независит от Diabetes мellitus (ИНСД), используя не только свои один или несколько устных дозы, а также разовую дозу, когда дали внутривенно; было показано, что метформин диспозиция видимо влияет наличие сахарного диабета (сетбол и соавт., 1996; Tucker et al., 1981). Как только поглощенный, метформин показывает log-linear фармакокинетику с устными дозами до l.5 g и в диабетических и не-диабетических пациентах ( Tucker et al., 1981). Хотя более высокие дозы метформина были найдены, что были более менее доступны доказывающ свою дозозависимую абсорбцию ( Ноэль, 1979;Такер и др.( 1981), корреляция между длительными пероральными дозами и концентрациями плазмы натощак в терапевтическом диапазоне была продемонстрирована в некоторых исследованиях ( Scheen, 1996 ; Sirtori et al., 1978). Как биологически активное соединение, метформин не метаболизируется ( Hardie, 2007) и выводится в неизмененном виде с мочой с периодом полураспада около 5 ч ( Graham et al., 2011). Популяционное среднее значение почечного клиренса составляет 510 ± 120 мл в минуту ( Gong et al., 2012). Препарат широко распространяется в тканях организма, включая кишечник, печень и почки, с помощью органических катионных транспортеров ( Graham et al., 2011). Существует большая межиндивидуальная вариабельность в фармакокинетике метформина, измеряемая разницей в концентрации стабильного метформина в плазме крови, колеблющейся от 54 до 4133 нг / мл ( Christensen et al., 2011). Как правило, метформин вводят в разделенных дозах, как правило, два или три раза в день; при корректировке дозировок следует подчеркнуть, что, хотя удовлетворительный гликемический контроль может быть получен в течение нескольких дней, начало полного эффекта метформина может быть отсрочено на срок до двух недель ( Scheen, 1996 ).

Эпидемиологические исследования у людей с сахарным диабетом показали рост заболеваемости и смертности вследствие злокачественных онкологических заболеваний, в том числе рака молочной железы и толстой кишки, а также рака поджелудочной железы и эндометрия ( Gu et al., 2016 ; Шломай и др., 2016). Однако, как свидетельствуют наблюдения и клинические исследования, частота злокачественных опухолей и уровень смертности у пациентов с ДМТ2, по-видимому, строго связаны с типом вовлеченных гипогликемических агентов ( Bowker et al., 2006; Gandini et al., 2014; Lee et al., 2011; Noto et al., 2012). Метформин, как перепрофилируемый препарат-кандидат, был использован в серии клинических испытаний (Таблица 2 ).

Прозорливый анализ электронных медицинских баз данных, содержащих данные о более чем 21 000 больных сахарным диабетом, показал, что применение метформина может быть связано со снижением частоты возникновения онкологических заболеваний и связанных с ними показателей смертности, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших лечение другими антидиабетическими средствами ( Noto et al., 2012 ); снижение заболеваемости, по-видимому, в основном касается рака толстой кишки, печени и легких ( Noto et al., 2012). Другой мета-анализ 65 540 диагностированных раковых заболеваний у больных сахарным диабетом показал, что применение метформина может снизить риск развития рака на 31% и смертность на 34% ( Gandini et al., 2014). Тем не менее это сокращение представляется незначительным по своим масштабам и не затрагивает в равной степени все население. Таким образом, клинические испытания необходимы для определения применимости этих наблюдений к недиабетическим пациентам, а также к конкретным участкам органа. С другой стороны, Bowker et al. в 5-летнем наблюдении более 10 000 больных сахарным диабетом ( средний возраст 63,4 ± 13,3 лет и 55% мужчин) связали снижение смертности от рака у потребителей метформина по сравнению с пациентами, получавшими другие антидиабетические препараты (Bowker et al., 2006); однако эти различия следует считать весьма незначительными (3,5%, 4,9% и 5,8% для потребителей метформина, сульфонилмочевины и инсулина соответственно).