...Читать далее
- Внутривенное введение циметидина результаты в плазме концентрации профиль, который следует multicompartmental характеристики; общий системный клиренс относительно высокий (от 500 до 600 мл / мин), объем распределения составляет порядка 1 л/кг и ликвидации период полураспада около 2 ч , что согласуется с описанным выше исследованием. Кроме того, после приема внутрь абсорбция и клиренс циметидина являются линейными после 200 и 800 мг доз. Средние стационарные концентрации в плазме крови при стандартной суточной дозе циметидина 1000 мг составляют 1,0 мкг/мл (диапазон 0,64–1,64 мкг / мл) и воспроизводимы после периода лечения до двух лет. Клиренс циметидина увеличивается у детей, в то время как с увеличением возраста объем распределения и общий клиренс плазмы уменьшаются в результате уменьшения почечного клиренса.
- Различные исследовательские группы по всему миру доказали противоопухолевую активность циметидина. Использование иммунодефицитной модели ксенотрансплантата мыши, Dana et al. установлено, что Циметидин ингибирует рост клеток холангиокарциномы без наблюдаемых побочных эффектов путем индукции каспазозависимой программированной гибели раковых клеток за счет подавления сигнального пути протеинкиназы. Кроме того, было также четко продемонстрировано подавление фосфорилирования AKT, активации каспазы-3, каспазы-8 и каспазы-9, экспозиции PS, а также наличие популяции суб-G. Результаты других тестов in vivo показали, что Циметидин усиливает цитотоксический эффект циклофосфамида у мышей, которым вводили клетки лейкемии P-388, что приводит к увеличению времени их выживания. Влияние циметидина, часто в комбинации с другими биологически активными агентами, было изучено в многочисленных исследованиях к серии различных типов рака, включая колоректальный рак, рак желудка, глиомы, рак легких, меланома, рак яичников, и рак поджелудочной железы.
- В дополнение к результатам тестов, многие авторы изучали возможный противоопухолевый эффект циметидина у онкологических больных. Одна из самых ранних ссылок на противоопухолевую активность циметидина у онкологических больных появилась в докладе, опубликованном в 1979 году. Интересно, что у пациентов с метастатическим раком бронхогенного происхождения, получавших Циметидин, наблюдалась некоторая регрессия опухоли после проведенной терапии. Почти 10 лет спустя, в небольшом рандомизированном исследовании (31 обработаны и 34 номера-пролеченных больных), клиническое улучшение в выживаемости было выявлено у 27 пациентов (87%) с предварительным раком желудка после лечения Циметидин в сочетании с гистамином; на лечение больных раком сохранились почти в 7 раз больше (173 ± 113 дней), чем у получающих только паллиативное лечение (26 ± 16 дней). Следует отметить, что у шести пролеченных пациентов уменьшились размеры как печеночных, так и легочных метастазов. Практически параллельно влияние терапии циметидином на больных раком желудка было исследовано Tønnesen et al.; эти авторы показали, что Циметидин в нормальной терапевтической дозировке (400 мг дважды в день в течение двух лет или до смерти), вводимый после операции (или решения не оперировать), продлевает выживаемость пациентов, особенно с III или IV стадией заболевании.
- Что касается колоректального рака, то в течение нескольких лет было проведено несколько рандомизированных исследований по применению циметидина у пациентов с этим типом рака. В 1994 году было установлено, что периоперационное лечение циметидином в течение семи дней может снизить иммуносупрессивный эффект хирургического вмешательства у пациентов с опухолями Дюкса стадий А, В и с, перенесших резекцию колоректального рака, по сравнению с рандомизированными контрольными группами. Тем не менее, Свендсен и др. было отмечено, что Циметидин не снижает смертность у пациентов с колоректальным раком, перенесших резекцию или исследовательскую операцию по поводу аденокарциномы толстой или прямой кишки, и его применение может привести только к положительной тенденции к улучшению выживаемости у пациентов, перенесших операцию по поводу колоректальной карциномы Дюкса стадии C. После анализа рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования фазы II, Jameson et al. недавно было обнаружено, что периоперационный Циметидин в течение 5 недель скорее не улучшал онкологические исходы при раннем колоректальном раке, независимо от экспрессии СКВ АГ. Однако в двух следующих рандомизированных исследованиях было высказано предположение, что курс предоперационной и послеоперационной терапии циметидином может повлиять на выживаемость пациентов, особенно если Циметидин используется как элемент комплексной терапии; например, 10-летняя выживаемость в группе Циметидин (800 мг в день циметидина перорально вместе с 200 мг в день 5-фторурацил) был почти 85%, в то время как в контрольной группе (только 5-фторурацил) была менее 50.
- С другой стороны, были проведены некоторые исследования по изучению влияния применения двойной терапии циметидином и кумарином или интерфероном - α в борьбе с распространенным почечно-клеточным раком. Вообще, было продемонстрировано некоторое преимущество от администрации циметидина в этих терапиях. Высокая доза циметидина (2,4 г в сутки), назначенная 38 пациентам с метастатическим почечно-клеточным раком, привела к полному ответу у двух из них с минимальной токсичностью. Более обнадеживающие результаты были получены Marshall et al. ВОЗ удалось достичь 33% - ной частоты ответа на терапию циметидином/кумарином у больных метастатическим раком (три полных и 11 частичных ответа у 42 пациентов, имеющих право на лечение). Однако у 16 пациентов (38%) ответа не наблюдалось. В исследовании II фазы Циметидин и кумарин у пациентов с местно-распространенным или метастатическим почечно-клеточным раком, Dexeus et al. выявили только 6% - ную частоту ответов ( три частичных ответа у 50 имеющих право на лечение пациентов), что в несколько раз ниже, чем ранее сообщалось. Использование одинакового графика комбинированной терапии циметидином и интерфероном-α у 37 онкологических больных с почечно-клеточным раком был обнаружен полный ответ У семи пациентов, частичный ответ у восьми пациентов, стабильное заболевание у 12 пациентов и прогрессирование у 10 пациентов (в целом, почти 41% частота ответа). По данным этих авторов, 5-летняя выживаемость пациентов с / без ответа на применяемую терапию и в целом составила 74%, 20% и 41% соответственно. Кроме того, в 2008 году было сообщено о трех случаях метастатического почечно-клеточного рака, в которых была выявлена эффективность комбинированного лечения циметидином, мелоксикамом (ингибитор ЦОГ-2) и цилетексилом (ингибитор ренин-ангиотензиновой системы).
- Вкратце, есть ряд докладов, в том числе in vitro и in vivo тесты так же, как человеческие данные, показывая что Циметидин может быть многообещающим repurposable кандидатом лекарства в онкологии. Являясь биологически активным соединением, Циметидин обладает хорошо установленным фармакокинетическим и токсическим профилем, но также хорошо описанным механизмом биологического действия, в частности множественными иммуномодулирующими эффектами. Согласно описанным выше результатам, наиболее перспективной представляется периоперационная терапия циметидином для хирургической резекции солидных опухолей в сочетании с другими стандартными стратегиями лечения. В любом случае, необходимо провести более углубленные исследования для подтверждения возможных положительных и опухолеспецифичных лекарственных взаимодействий между циметидином и другими широко используемыми противоопухолевыми агентами. К счастью, в этом отношении был достигнут определенный прогресс, и мы считаем, что в ближайшем будущем Циметидин может стать стандартным препаратом для лечения рака.