Старое вино в новых бутылках: лекарственное перепрофилирование в онкологии. Продолжение.

2.2. Аспирин

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) (рис. 3) является одним из НПВП, который обычно известен из-за его обезболивающих и жаропонижающих свойств ( Berk et al., 2013). Защитная роль аспирина при сердечно-сосудистых заболеваниях также была широко документирована ( Coccheri, 2017; Brotons et al., 2015). Эта активность была связана со способностью аспирина ингибировать агрегацию тромбоцитов и проявлять антикоагулянтную активность путем ингибирования c yclo ox ygenase 1 (COX-1), которая связана с синтезом тромбоксана А2, ключевого фактора агрегации тромбоцитов ( Hill et al., 2016).

Важно отметить, что как в наблюдательных, так и в экспериментальных исследованиях также была установлена противоопухолевая активность аспирина ( Hill et al., 2016; Cuzick et al., 2009). Механистически противоопухолевая активность аспирина была связана с возможностью ингибировать действие фермента ЦОГ-2 ( Chan et al., 2007). Известно, что ЦОГ-2 способствует росту опухолей, в том числе синтезу PGE2 (PGE 2) путем активации n uclear F actor κ-light-chain-enhancer of activated B (NF-kB) ( Echizen et al., 2016; Greenhough et al., 2009), и таким образом ЦОГ-2 признан важной мишенью для противоопухолевых препаратов. Однако здесь следует подчеркнуть, что ингибирующее действие аспирина на активность ЦОГ-2 обычно наблюдается при очень высоких концентрациях, часто значительно превышающих физиологически возможные.

С другой стороны, аспирин уменьшал избыточную экспрессию циклина D1, связанную с прогрессированием рака, и нарушал опухолевую активность как эозинофилов (EGF), так и его рецепторов ( Bashir et al., 2019). Противоопухолевый эффект аспирина, приводящий к предотвращению развития рака в различных местах, включая толстую кишку, эндометрий и яичники, был широко задокументирован учеными во всем мире ( Chan et al., 2007; García Rodríguez et al., 2017; Huang et al., 2016; Kilari et al., 2018; Li et al., 2016; Matsuo et al., 2016; Takiuchi et al., 2018; Veettil et al., 2017; Webb et al., 2019; Wield et al., 2018). В связи со всеми этими выводами аспирин как переносимый противоопухолевый препарат-кандидат проходит ряд клинических испытаний ( Таблица 2 ).

Поскольку различные фармацевтические составы аспирина могут поставлять мало или даже вообще не аспирин в системную кровь, текущий спор о влиянии “низких” и “высоких” доз аспирина должен учитывать фармакокинетические свойства этого препарата ( de Gaetano et al., 1985). Фармакология аспирина у человека, особенно в диапазоне низких доз, была подробно описана некоторыми авторами ( Patrono et al., 1980, 1985). Очень кратко, эффекты аспирина, повторно вводимого один раз в день, были кумулятивными, необратимыми, а также насыщаемыми, достигая максимального эффекта в диапазоне низких доз, например, около 100 мг простого аспирина в разовой дозе или 20-40 мг при повторных (~10 дней) ежедневных дозировках ( Patrono et al., 1980, 1985). С фармакокинетической точки зрения внутривенный аспирин обеспечивает более быстрое и последовательное ингибирование тромбоцитов, чем аспирин, назначаемый перорально в течение первых ч после его введения ( Nagelschmitz et al., 2014). По данным результатов исследований, проведенных у здоровых добровольцев, пик концентрации в плазме крови после введения растворимого аспирина (600 мг / сут) был выше, чем у других перорально препараты (13.82 мкг/мл против 5.51 мкг/мл с 650 мг обычного аспирина в день перорально), а также период полураспада был вдвое короче (16 минут против 32 мин, соответственно) (Muir и соавт., 1997). Однако такое исследование не включало внутривенный аспирин, который, как было показано, имеет половину времени 2,8 мин и 15 мин в начальной фазе распределения и фазе элиминации, соответственно (Rowland and Rielgelma, 1968); было показано, что внутривенный аспирин быстро превращается в салициловую кислоту путем гидролиза и пресистемного ацетилирования COX-2 ( Nagelschmitz et al., 2014 ), что может способствовать его антиагрегантному и другим фармакологическим эффектам ( Giménez-Bastida et al., 2019). Так или иначе, аспирин в дозах 1 г в сутки (или выше), вводимый внутривенно или перорально, не рекомендуется в качестве атеротромботической профилактики ( FitzGerald et al., 1983).