Старое вино в новых бутылках: лекарственное перепрофилирование в онкологии. Продолжение.

Рак яичников:

используя ретроспективный анализ данных, применение аспирина может быть коррелировано с уменьшением риска развития рака яичников, а также может привести к благоприятным последствиям в отношении прогноза для женщин с ранней стадией заболевания (стадия I–II), которые подверглись первичной циторедуктивной хирургии с последующей химиотерапией на основе платины . С другой стороны, в рандомизированном датском исследовании, длившемся почти 15 лет, женщины, у которых были диагностированы пограничные опухоли яичников, были обследованы на предмет влияния постдиагностического аспирина, парацетамола и других НПВП . В этом когортном исследовании применение низких доз аспирина (75-150 мг) не было связано со снижением риска развития s erous b orderline t umour s (SBTs) или m ucinous b orderline t umour s (MBTs).

• Тем не менее, Li et al. в экспериментальных исследованиях на животной модели было показано, что 3 мм аспирин, введенный внутрибрюшинно, уменьшает пролиферацию клеток рака яичников, приводя к уменьшению размера опухоли. Этот эффект был связан с увеличением экспрессии каспазина-3 ( фермента смерти-исполнения) и снижением экспрессии Проапоптотического белка Bcl-2. Другие экспериментальные исследования как на линиях клеток рака яичников человека, так и на моделях животных выявили положительные эффекты Р-хосфатидила схолин (ПК)-ассоциированный аспирин в развитии рака яичников; ПК-ассоциированный аспирин уменьшал рост рака яичников на 50-90% (в зависимости от овариальной клеточной линии/плотности) и вызывал апоптоз этих клеток. Дополнительное применение бевацизумаба привело к снижению процесса ангиогенеза за счет усиления противоопухолевого действия РС-ассоциированного аспирина.
• Таким образом, хотя потенциал аспирина как перспективного противоопухолевого агента был впервые выявлен в доклинических моделях четыре десятилетия назад, его роль в качестве перепрофилированного лекарственного средства в профилактике или лечении рака еще не была четко установлена. Токсичность аспирина, особенно крупные кровотечения, а также ограниченное число клинических исследований, особенно проведенных с участием значительного числа онкологических больных, ограничили его применение в первичной профилактике. Значительные эффекты терапии на основе аспирина в борьбе с установленными злокачественными новообразованиями также неопределенны. Тем не менее, все большее число последних фактических данных, включая метаанализ, данные наблюдений и рандомизированные контролируемые исследования, подтверждают долгосрочную защитную роль аспирина как химиопревентивного лекарственного средства при различных видах рака, а также его действие для уменьшения развития и распространения метастазов рака.

2.3. Циметидин

• Циметидин антагонист приемного устройства гистамина H 2 (блокатор) который эффектно блокирует продукцию кислоты живота, и таким образом главным образом использован в обработке изжоги и пептических гнойников. Этот препарат также проявляет иммуномодулирующее действие в силу своего взаимодействия с Н2 рецепторами на клетках иммунной системы, и некоторые данные свидетельствуют о том, что эти иммуномодулирующие функции являются причиной противоопухолевого действия циметидина. Первоначально было постулировано, что Циметидин работает за счет усиления иммунной функции; однако более поздние исследования показали, что Циметидин функционирует многими другими способами (антиадгезией, антиангиогенезом и антипролиферацией) для ингибирования распространения опухолевых клеток и метастазирования.
• В 1979 году Grahnén et al. изучали биодоступность, а также фармакокинетические свойства циметидина у десяти здоровых молодых добровольцев (пять женщин и пять мужчин) после введения однократно внутривенно (100 мг) и перорально ( 100, 400 и 800 мг) этого препарата. Используя это относительно небольшое когортное исследование, после внутривенного введения наблюдалось существенное изменение периода полувыведения между лицами, получавшими лечение со средним значением около 2 ч, в то время как после перорального введения концентрация в плазме против кривые времени у большинства испытуемых демонстрировали два выраженных пика; это наблюдение было сделано практически для всех лиц и не зависело от используемой дозы циметидина. Через пять лет Фармакокинетика и метаболизм циметидина были изучены у пяти больных муковисцидозом (средний возраст около 13 лет) после перорального и внутривенного введения. По результатам этого небольшого исследования, рекомендуемые педиатрические дозы циметидина был в 15-20 мг/кг, хотя в четыре раза больше, чем у взрослых, казалось, чтобы произвести концентрации в плазме подобны таковым у взрослых, и, таким образом, была определена авторами как достаточно для большинства несовершеннолетних, больных муковисцидозом. Интересный фармакокинетических наблюдений было также, что Циметидин, перорально, без еды после ночного голодания подготовила крови концентрации кривая с выраженной второй пик, который не появился после парентерального введения или когда препарат был принят с пищей; такой второй пик наблюдается в результате быстрого высвобождения препарата и его bioreversible веществ из печеночно-билиарной системы с последующей реабсорбции.