6.1.2.1. Комбинирование БПС с противоопухолевыми препаратами
Исследования in vitro и in vivo показали, что азотсодержащие БПС могут эффективно ингибировать пролиферацию и индуцировать апоптоз различных линий раковых клеток, таких как клетки миеломы человека, клетки рака молочной железы, клетки рака предстательной железы, клетки рака поджелудочной железы и клетки остеосаркомы ( Modi and Lentzsch, 2012 ; Ouyang et al., 2018; Senaratne et al., 2000; Tassone et al., 2003; Zekri et al., 2014). Однако удовлетворительные результаты, такие как снижение роста опухоли и/или ингибирование метастазов в мягкие ткани, обычно достигаются в доклинических испытаниях только при использовании БПС в значительно более высоких дозах, чем те, которые рекомендуются для людей. К сожалению, увеличение дозы БПС чаще всего связано с повышенным риском развития побочных эффектов, особенно почечной токсичности. Кроме того, быстрое поглощение BPS костями может помешать циркулирующей концентрации этого препарата достичь уровня, необходимого для проявления эффективной противоопухолевой активности. По этим причинам, в отличие от цитотоксических препаратов, таких как таксаны или статины, БПС пока не рекомендуется использовать только в качестве противоопухолевых препаратов.
Однако исследования по расширению сферы применения БПС в онкологии все еще продолжаются. Сочетание азотсодержащего БПС с цитотоксическими препаратами или другими молекулярно-направленными противоопухолевыми агентами представляется одним из наиболее перспективных терапевтических вариантов. Существует несколько исследований in vitro, подтверждающих синергическое или / и аддитивное взаимодействие между БПС (главным образом золедроновой кислотой) и различными цитотоксическими препаратами ( Santini et al., 2006; Stresing et al., 2007). Например, золедронат в сочетании с цитотоксическими агентами, такими как доксорубицин, гемцитабин, таксаны или статины синергически индуцируют апоптоз в линиях клеток рака молочной железы, простаты и легких ( Benassi et al., 2007). Бенасси и др. показано, что золедронат в сочетании с цисплатином эффективно подавляет рост клеток остеосаркомы ( Benassi et al., 2007). Кроме того, другие исследования подтвердили, что золедронат в сочетании с различными противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами оказывает синергическое противоопухолевое действие на рак желудка, множественную миелому и лейкозные клетки ( Santini et al., 2006).
Кроме того, помимо благоприятных результатов in vitro, в литературе можно найти удовлетворительные результаты нескольких исследований in vivo. Мацумото и др. было продемонстрировано, что золедроновая кислота в сочетании с паклитакселом, цисплатином, этопозидом и иринотеканом привела к усиленному ингибированию роста мелкоклеточных раковых клеток легких, которые были пересажены в нудистых мышей ( Matsumoto et al., 2005). Другое исследование показало, что золедронат в одиночку может ингибировать рост остеолитической саркомы Юинга. Однако совместное применение золедроната с паклитакселом было более эффективным в снижении частоты возникновения опухоли в модели опухоли костей мыши ( Zhou et al., 2005). Влияние комбинации ифосфамида и золедроновой кислоты на трансплантируемую крысами модель остеосаркомы было изучено Heymann et al. Авторы пришли к выводу, что данная комбинация препаратов может быть эффективна для улучшения репарации тканей и увеличения костеобразования, а также уменьшения рецидива опухоли, что может представлять собой перспективную терапевтическую стратегию для пациентов с остеосаркомой ( Heymann et al., 2005). Другие авторы обобщают эти примеры в своих соответствующих обзорах ( Santini et al., 2006; Stresing et al., 2007).
В настоящее время молекулярно-таргетные препараты рассматриваются как перспективные в области онкологии. К сожалению, из-за гетерогенности опухоли и лекарственной устойчивости только некоторые случаи рака могут быть излечены ( Huang et al., 2014). Поэтому исследования по повышению эффективности “прецизионной медицины " все еще продолжаются. Перспективным подходом является использование комбинаторных стратегий с молекулярно-целевыми препаратами в сочетании с одним или несколькими другими противоопухолевыми препаратами, в том числе БПС. Было показано, что иматиниб мезилат (им), ингибитор тирозинкиназы, действует как мощный молекулярно-целевой препарат против хронического миелолейкоза (ХМЛ), однако до 25% пациентов не удается достичь полного цитогенетического ответа. Поэтому, Chuah et al. изучено, является ли комбинация иматиниба и золедроната эффективной в устранении иматиниб-резистентных клеток ХМЛ. Первоначально они показали, что золедронат в одиночку проявлял эффективное антипролиферативное действие и индуцировал апоптоз как в чувствительных к иматинибу, так и в резистентных к иматинибу клетках ХМЛ. Затем авторы наблюдали синергический эффект золедроната и иматиниба в большинстве исследованных клеточных линий. В некоторых случаях даже наблюдалось пятикратное увеличение скорости апоптоза при комбинации золедроната и иматиниба по сравнению с монотерапией иматинибом. Кроме того, золедронат сенсибилизировал опухолевые клетки к действию иматиниба, даже те, которые были резистентны к иматинибу ( Chuah et al., 2005). Аналогично, синергические эффекты золедроната и иматиниба мезилата им на Филадельфий-положительные (Ph) клетки острого лимфобластного лейкоза (олл) были ранее сообщены в исследовании. Как было показано, эта комбинация препаратов эффективно снижает пролиферацию pH + лейкозных клеток in vitro, тем самым увеличивая общую выживаемость лейкозных мышей in vivo ( Kuroda et al., 2003). В литературе можно найти еще несколько примеров, подтверждающих, что сочетание азотсодержащего БПС с другими биологическими агентами может эффективно подавлять рост клеток в других типах опухолей, таких как рак молочной железы, рак легких, миелома и рак почек. Кроме того, Bi и Xia et al. обнаружено, что золедроновая кислота усиливает цитотоксичность одобренного администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным средствам траметиниба (Tram) против рака с мутацией KRAS как in vitro, так и in vivo. Мутация KRAS является одним из наиболее распространенных типов мутаций, связанных с раком человека, который, к сожалению, характеризуется высокой устойчивостью к таргетной терапии. Таким образом, сочетание Tram с золедроновой кислотой может быть перспективным терапевтическим подходом для лечения пациентов с раком молочной железы, раком легкого или другими видами рака, включающими мутацию KRAS ( Dai et al., 2019).