Продолжение
Как генетическая предрасположенность, так и факторы окружающей среды играют решающую роль в развитии метаболических заболеваний, включая ожирение и Т2ДМ. Эпигенетические модификации играют существенную роль в изменении экспрессии генов при различных хронических заболеваниях ( Kowluru et al., 2013). Тканеспецифическое метилирование ДНК наблюдается у СТЗ-обработанных диабетических крыс с гипометилированием в печени, но не в почках ( Williams et al., 2008). Кроме того, гипергликемия индуцирует специфические и длительные эпигенетические модификации (Zhong and Kowluru, 2013). Глюкозо-индуцированная персистирующая транскрипционная активация Р65 в сосудистых клетках ассоциирована с метилированием H3K4 и гипометилированием H3K9, а сопутствующая активация NF-kB впоследствии ассоциирована с усилением воспалительного ответа ( Villeneuve and Natarajan, 2010 ). Исследования с использованием zebrafish в качестве модели СД показали, что гипергликемия индуцирует глобальное гипо-метилирование ДНК и аберрантную экспрессию генов в тканях после ампутации конечностей, а течение связано с плохим процессом заживления ран ( Olsen et al., 2012). Кроме того, β-клетки из молодой животной модели T2DM представляют собой изменения в метилировании ДНК, приводящие к дизрегуляции генов, связанных с клеточной памятью внутриматочных клеток, связанной с восприимчивостью взрослого к СД ( Thompson et al., 2010). Таким образом, эпигенетические изменения могут быть причиной хронических и персистирующих осложнений СД. В данном исследовании, чтобы определить взаимосвязь между СД и метилированием, мы изучали степень метилирования методом иммуногистохимического анализа. В целом, СТЗ приводил к снижению экспрессии H3K9 в печени и поджелудочной железе. По сравнению с группами, получавшими СТЗ, Rg1 способствовал значительному метилированию H3K9 в этих органах, что свидетельствует о сильной устойчивости Rg1 в различных органах.
Мы предположили, что Rg1 подавляет экспрессию некоторых генов. Было сообщено, что Rg1 стимулирует пролиферацию, одонтогенную / остеогенную дифференцировку и профили экспрессии генов стволовых клеток пульпы зубов человека ( Wang et al., 2014). В отличие от этого, эпидермальный сигнальный путь рецептора фактора роста также играет существенную роль в ингибирующем эффекте Rg1. Другими словами, Rg1 опосредовал ингибирование экспрессии гена Na + /глюкозного котранспортера 1 и снижение экспрессии SGLT1 ( Wang et al., 2015). Кроме того, Rg1 защищает кардиомиоциты от повреждения гипоксией/реоксигенацией путем активации сигнализации Keap1/Nrf2/HO-1 и ингибирования JNK ( Li et al., 2017).
Нарушение нормального окислительно-восстановительного потенциала в клеточной среде оказывает пагубное воздействие на клеточные компоненты, включая белки, липиды и ДНК ( Valko et al., 2007). Было показано, что окислительный стресс изменяет ацетилирование/деацетилирование гистонов и метилирование/деметилирование. Гистондеметилаза LSD1 является FAD-зависимой аминоксидазой и требует кислорода для функционирования ( Wang et al., 2012). Окислительное повреждение ДНК может также вызывать эпигенетические изменения в организации хроматина путем ингибирования связывания метил-CpG связывающего домена; это один из метил-эпигенетических механизмов СД, в котором повышенный окислительный стресс, как считается, играет важную роль ( Madsen-Bouterse and Kowluru, 2008 ). Таким образом, вполне вероятно, что повышенный окислительный стресс может быть одним из механизмов, ответственных за модуляцию эпигенетических модификаций при СД ( Kowluru et al., 2013). В нашей работе, используя результаты WB HO-1 и NQO1, мы продемонстрировали, что Rg1 может сдерживать состояние окислительного стресса, вызванное СТЗ, что ранее было подтверждено в другой литературе, связанной с различными органами.
Как уже упоминалось выше, эпигенетические модификации находятся под влиянием окружающей среды и диетических факторов; различные природные соединения были протестированы для оценки их благотворного влияния на такие модификации ( Khan et al., 2012). Полифенолы, такие как ресвератрол, природное соединение, содержащееся в кожице винограда и составляющее красное вино, участвуют в регуляции гистоновых деацетилаз ( Chung et al., 2010). Показано, что куркумин, который обычно используется в качестве специи для карри, модулирует ряд гистоновых модифицирующих ферментов и микроРНК ( Howell et al., 2013). Rg1, широко используемый гинзенозид, также доказано, что он важен при лечении модели мышей СД ( Lee et al., 2016). Таким образом, природные соединения могут иметь потенциальные преимущества в ингибировании развития СД путем модуляции метаболических нарушений и эпигенетических модификаций.
В заключение нашего исследования было продемонстрировано противовоспалительное действие Rg1 на модели СД, обработанной СТЗ, у мышей линии C57BL / 6. Обработка Rg1 значительно обратила вызванные STZ изменения к histo-зодчеству, в свою очередь уменьшая экспрессию воспалительных цитокинов и посредников. Кроме того, благотворное влияние Rg1 было связано с NLRP3 и Keap1/Nrf2/HO-1 путями, которые в свою очередь связаны с осью печень-поджелудочная железа. Таким образом, Rg1 может служить в качестве потенциального лекарственного средства для предотвращения возникновения и развития T1DM. Будущие исследования потребуют дополнительных экспериментальных и клинических данных для подтверждения наших результатов.