Сюжет фильма начинается с того, что один браконьер (Дэнни Трехо) пытается связаться со службой спасения через радио. Но безрезультатно. На его судно проникает анаконда. Он несколько раз стреляет из револьвера, но промахивается. Он забирается на мачту и совершает самоубийство.
Съёмочная группа отправляется в путешествие по Амазонке с целью изучения неизвестного племени. Их называют «Людьми Тумана».
А когда начинается гроза, исследователи натыкаются на какого-то человека, чьё судно застряло в водных зарослях. Исследователи помогают ему. В один день, когда судно команды натыкается на барьер… Пол Сарон (Джон Войт) взрывает барьер, отброшенные заросли сталкивают в реку бочки с топливом и на корабле появляются змеи.
У команды осталась только одна бочка с горючим. По пути они натыкаются на заброшенное судно того самого браконьера. В надежде найти там топливо трое человек (в их числе Сарон) отправляются на судно. Топлива они там не находят, но Сарон находит и тайно присваивает себе газету с фотографией, где он Матео и тот самый браконьер поймали анаконду, и выясняется, что Сарон был другом этого браконьера. Также Сарон находит в сундучке оборудование и кожу анаконды. Когда они уже собираются уходить, то Матео (Винсент Кастельянос) становится жертвой анаконды. Она его душит и заглатывает, Сарон и Дэнни (Айс Кьюб) уже слишком далеко, чтобы это заметить. Дэнни отправляется на его поиски, но находит только его фонарь. Сарон показывает команде кожу анаконды. Сарон знает, что Матео съела анаконда. Но остальные ему не верят и решают подождать Матео до утра. Ночью Сарон и Гэри (Оуэн Уилсон) решают поймать анаконду. Следующей ночью им это удаётся. Но Гэри становится жертвой змеи.
Теперь маниакальность Сарона была видна невооружённым глазом. Его удаётся оглушить и связать. Утром судно садится на мель. Дэнни и Терри (Дженнифер Лопес) решают организовать сдвиг судна, но они опять натыкаются на анаконду. Терри удаётся её пристрелить, но Сарон набрасывается на Терри и убивает Дэнис (Кэри Вюрер), пока остальные спасали баржу. Тем временем анаконда хватает и убивает Уоррена (Джонатан Хайд), отвлекавшего её от Дэнни и Терри, и падает вместе с ним в воду. В результате дерево обваливается на баржу. Сарон готовится пристрелить Дэнни, но получает в спину дротик со снотворным от очнувшегося Кэла (Эрик Штольц).
Спустя время, судно натыкается на ещё одну базу. Там Терри и Дэнни удаётся найти топливо, но их оглушает Сарон. Он их связывает и поливает обезьяньей кровью и приманивает анаконду. Она обматывает их своими кольцами, вмешивается Сарон и поднимает сеть, а трос наматывает на блок. Но под тяжестью анаконды блок лопнул. Анаконда нападает на Сарона и проглатывает его (потом отрыгнув). Дэнни готовит ловушку, в это же время Терри лезет на вышку. Дэнни поджигает топливо. База взрывается, анаконда охвачена огнём. Она ныряет и тушит огонь, затем снова нападает на Терри. Дэнни добивает анаконду ударами топора по голове.
В конце оставшиеся в живых члены команды находят племя, на поиски которого отправились.