3.5. Влияние блокады IPC и k v 7 каналов на размер инфаркта миокарда
Мы контролировали сатурацию кислорода на протяжении всего протокола, и во всех экспериментальных группах средняя сатурация была стабильной выше 97% от начала протокола до окклюзии лад, и она считалась достаточной для нормальной функции тканей (данные не показаны).
ААР был рассчитан на основе инфузии Эванса Блю, и не было выявлено достоверной разницы нормализованного ААР к общей массе сердца в четырех группах (данные не показаны). У крыс, получавших транспортер, инфаркты миокарда были явными и при грубом обследовании были больше, чем у крыс, получавших ИПК, что свидетельствует о кардиопротекторном эффекте процедуры ( Рис.2). 7Д). Действительно, размер инфаркта/ААР был уменьшен с 53 ± 2% в группе транспортных средств (n = 8) до 36 ± 3% в группе МПК (n = 9). Аналогичным образом, размер инфаркта/ААР был достоверно уменьшен до 36 ± 3% в группе, получавшей как ХЭ991, так и МПК (n = 9), и не было никакой разницы между группой ИПК и ХЭ991 + МПК ( Рис.2). 7 е). Лечение только блокатором каналов K V 7 XE991 не позволило уменьшить размер инфаркта/ААР (48 ± 5%, n = 9) по сравнению с транспортным средством ( Рис.2). 7 е). Размер инфаркта был нанесен на карту, и в четырех экспериментальных группах мы не наблюдали прямой связи размера инфаркта с картой (Рис.2). 7Ф). Таким образом, существует влияние МПК на размер инфаркта миокарда, в то время как нет никакого влияния XE991.
4. Обсуждение
Недавно мы обнаружили, что ИПК и блокатор каналов K V 7 XE991 являются кардиопротекторами в изолированных сердцах крыс ( Hedegaard et al., 2016). Чтобы избежать выраженного увеличения MAP, миоклонуса и смерти, мы выбрали введение 0,75 мг/кг XE991, которое увеличило MAP и вызвало изменения ЭКГ, но не смогло защитить сердце от ишемического-реперфузионного повреждения. Напротив, мы обнаружили, что ИПК также оказывает кардиопротекторное действие у интактных крыс.
4.1. Гемодинамические эффекты МПК и XE991
В сознательных крысах дозозависимо увеличенная карта XE991, поскольку не было никакого ответа на введение 0,075 мг/кг XE991, но отмеченное увеличение карты с более высокими дозами введения 0,75 мг/кг XE991 у обезболиваемых крыс, независимо от МПК, также увеличило карту. Частота сердечных сокращений не отличалась между транспортным средством и обработанными XE991 группами, что свидетельствует о том, что XE991 увеличивает периферическое сопротивление. Действительно, XE991 индуцирует вазоконстрикцию в мышиных изолированных артериях и лад (Yeung et al., 2007; Hedegaard et al., 2016; Khanamiri et al., 2013 ), и брыжеечные артерии человека ( Ng et al., 2011). В настоящем исследовании XE991 в изолированных брыжеечных артериях крыс увеличивал сокращения, индуцированные α-адренорецепторным агонистом фенилэфрином, и ингибировал релаксации, индуцированные β-адренорецепторным агонистом изопреналином. Эти данные поддерживают вазоконстрикцию, лежащую в основе увеличения MAP, вызванного XE991.
Известно, что смесь кетамина и ксилазина снижает сердечный выброс и кровяное давление по сравнению с другими анестетиками ( Plante et al., 2006 ; Shekarforouh et al., 2016; Stein et al., 2007), потому что ксилазин активирует центральный α2- адренорецепторы и уменьшает симпатическую деятельность нерва и таким образом кровяное давление. В настоящем исследовании исходная карта также была ниже у обезболиваемых по сравнению с сознательными животными, и карта уменьшалась с течением времени во всех четырех экспериментальных группах. У нескольких животных развилась сердечная недостаточность вследствие инфаркта миокарда и нарушения функции сердца после ишемии-реперфузии ( табл. 2), и это также отражается на общем снижении MAP. Однако между четырьмя экспериментальными группами не было выявлено связи между размером инфаркта и его картированием. Мы выбрали смесь S-кетамина и ксилазина для анестезии, чтобы избежать летучих анестетиков, так как они сами оказывают кардиопротекторное действие ( Ludwig et al., 2003 ; Цуцуми и др., 2006 ), а опиоиды защищают сердце от ишемически-реперфузионного повреждения и отменяют кардиопротекторное действие ИПК ( Schultz et al., 1995, 1996 ; Gross et al., 2004). Кроме того, кетамин и ксилазин уменьшают фибрилляцию желудочков по сравнению с пентобарбиталовой анестезией, что может быть важно, поскольку злокачественные аритмии часто встречаются в модели ОИМ у крыс ( Shekarforoush et al., 2016; Opitz et al., 1995). Действительно, в нашем исследовании только две крысы умерли от злокачественной аритмии.
Некоторые исследования выявили достоверно более низкую частоту сердечных сокращений в группе МПК до 45-минутной окклюзии и в конце реперфузионного периода ( Matsumura et al., 2000; Gourine et al., 2005 ), хотя это не является последовательным выводом. Мы также отметили, что в группе МПК частота сердечных сокращений была ниже, чем в других экспериментальных группах. В предыдущих исследованиях в изолированных сердцах, коронарных артериях и изолированных кардиомиоцитах было обнаружено, что гипоксия увеличивает активацию канала K V 7, эффект, блокированный XE991 ( Khanamiri et al., 2013; Hedegaard et al., 2014). В настоящем исследовании снижение частоты сердечных сокращений у крыс, подвергнутых воздействию МПК, было отменено в присутствии ХЕ991. Эти данные предполагают участие k V 7 каналов в снижении частоты сердечных сокращений у крыс, подвергшихся воздействию МПК, хотя для выяснения значимости этих результатов потребуются дальнейшие исследования.