Продолжаем просвещение на предмет вируса COVID-19 и разработки вакцин от него с научной точки зрения.
Вызов для разработки вакцины
Белок CoV S является основным гликопротеином оболочки и основным детерминантом защитного иммунитета. S-протеин состоит из двух основных субъединиц - S1 и S2; S1 управляет связыванием рецепторов, а S2 отвечает за слияние мембран (Li, 2016). Как и другие слитые белки класса I, S-белок претерпевает значительные конформационные изменения между пре- и пост-фузионом, что также представляет собой различные антигенные эпитопы. Способный связываться с обеими конформациями, Abs, таргетировавший постфузионную форму, не нуждается в нейтрализации; напротив, Abs, таргетировавший префузионную форму S-белок, лучше коррелирует с нейтрализацией.
В частности, вакцины и нейтрализующие антитела (nAbs), которые нацелены на домен связывания рецепторов (RBD) S-белок, могут эффективно нейтрализовать вирус. Однако из-за высокого селективного давления и детерминант тропизма S-белок является наиболее разнообразной областью СЦВ.
Например, S-белок из SARS-CoV и MERS-CoV имеют только 44% идентичности последовательности. Большинство различий между S-белами находится в области S1, которая далее разделена на N-концевой домен (NTD) и RBD. Различная природа БКД между SARS-CoV и MERS-CoV проявляется в использовании различных входных рецепторов, либо ангиотензин I, преобразующий фермент 2 (ACE2), либо дипептидилпептидаза 4 (DPP4), соответственно. Разнообразие S-протеинов также делает маловероятным применение вакцин и абсорбентов в качестве перекрестной защиты между существующими и возникающими СЦВ.
Данные эпиднадзора и экспериментальные данные выявили множественные животные SARS- и MERS-подобные CoV, которые имеют значительное разнообразие S-белков и способны реплицироваться в клетках человека без адаптации.
После передачи в организм человека такое различие между S-протеином и предыдущими и новыми появляющимися КВ будет представлять собой серьезную проблему для прогресса в разработке вакцины.
Критерии вакцины для вирусов атипичной пневмонии и MERS-CoV
Поверхностные гликопротеины являются основной мишенью для разработки вакцин. При КОВ инфекции, Abs против S-протеина было показано, что он является защитным в многочисленных исследованиях на животных. Кроме того, при пассивной иммунизации на верблюде уровень nAb напрямую связан с патологией легких и выживаемостью (Zhao et al., 2015). Таким образом, одной из основных целей вакцины против КОВ у человека является способность вызывать сильный гуморальный иммунный ответ против S-протеина. В частности, предварительная форма S-белок является привлекательной мишенью для Abs, чтобы предоставить защитный иммунитет. Для "блокировки" S-белок в его антигенной оптимальной пред-фузионной форме в S-белок MERS-CoV были введены две мутации - V1060P и L1061P. Полученный MERS S-2P способен вызывать как ББД, так и не ББД связывающие nAbs.
Та же стратегия была показана для работы в SARS-CoV-2 S-протеине. Другие структурные белки, такие как E и M и спн N, также способствуют вирусной защите и клиренсу. Подобно другим респираторным вирусам, таким как грипп, слизистая IgA играет важную роль в защите от болезней и имеет синергический эффект с IgG Для создания сильного слизистого иммунитета IgA важен путь введения вакцины. Исследования показали, что интраназальная инъекция рекомбинантной вакцины ББД может вызвать большую выработку IgA слизистой, чем внутримышечная или подкожная инъекция.
Однако продолжительность выработки слизистых антител обычно короче, чем системные реакции IgG, и самое длительное продольное исследование реакций MERS-CoV IgA закончилось через 6 месяцев. Для сравнения: в случае естественной инфекции ТОРС-таргетирование клеток системной памяти В длилось до 6 лет при ТОРС-коКВ и до 34 месяцев после инфицирования при МЛОРЗ-коКВ (Payne et al., 2016). Еще одним важным соображением при вакцинации против ТОРС и МЕРС-коВ является ответ Т-клеток против вируса, в частности, N-белков, что важно для клиренса вируса
Исследование показало, что адаптивная передача вирусных специфических Т-клеток мышам SCID повышает выживаемость и снижает титр легких после инфицирования атипичной пневмонией.
Это объемное исследование заслуживает того, чтобы ознакомиться с ним до конца, поэтому ждите следующую часть с новой информацией в ближайшее время!