Эритроцит (от греч. эритрос — красный) — двояковогнутая дискообразная клетка, основной функцией которой является перенос газов крови. Форму эритроцитам придает стабилизирующий мембранный белок — спектрин. Цитоплазма эритроцита на 96% заполнена гемоглобином.
Гемоглобин состоит из «гема» — небелковой части (комплекс атома железа и протопорфирина IX) и «глобина» — белковой части. При газообмене молекула кислорода присоединяется к атому железа. Гемоглобин — тетрамер: состоит из четырёх белковых субъединиц.
У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Соответственно в гемоглобине четыре участка связывания кислорода, т.е. одновременно может транспортироваться его четыре молекулы. В зависимости от состава α- и β-цепей различают эмбриональный̆ (Hb Gower 1 — ζ2ε2, Hb Gower 2 — α2ε2, Hb Portland — ζ2γ2), фетальный (HbF — α2γ2, HbA — α2β2) и гемоглобин взрослых (HbA — α2β2, HbA2 — α2δ2, HbF —α2γ2). Гемоглобин взрослых включает 97% HbA (α2β2), 2,5% HbA2 (α2δ2) и 0,5% HbF (α2γ2).
Клеточную мембрану эритроцита условно разделяют на три слоя. Наружный слой образован гликопротеинами и содержит комплексы концевых отделов антигенов. Он включает в себя такие белки, как синдеин, анкирин, «band3», «band4.1», «band2.1».
В составе гликопротеинов и гликолипидов на поверхности эритроцитов существуют сотни антигенов, многие из которых и определяют групповую принадлежность крови.
Антигены эритроцитов:
· Структурные компоненты мембраны эритроцитов
· Передаются по наследству
· Обладают иммуногенностью – вызывают выработку антител
· Взаимодействуют с антителами, образуя комплекс антиген-антитело
· Участвуют в переносе веществ в клетку, т.к. являются каналами для их транспорта
· Являются рецепторами экзогенных лигандов, вирусов, бактерий и паразитов
· Участвуют в адгезии различных молекул
· Являются энзимами
· Поддерживают структуру мембраны эритроцита
Эти антигены потенциально могут взаимодействовать с соответствующими им антителами если бы такие антитела содержались в сыворотке крови. Такое может случится при переливании чужой крови, что приводит к агглютинации (склеивание) эритроцитов и их последующему гемолизу.
Группы крови имеют огромное значение не только в медицине, но и в биологии человека. За открытие групп крови в 1930 г. Ландштейнеру К. была вручена Нобелевская премия. На торжественной церемонии вручения он высказал предположение, что открытие новых антигенов в клетках человека будет продолжаться до тех пор, пока исследователи не убедятся, что на земле нет двух совершенно одинаковых в антигенном отношении людей. Пандемия коронавируса стала одной из доказательств этой теории. Люди все разные, они заболевают по-разному, болезнь протекают по-разному, а некоторые вовсе оказываются не затронутыми вирусом. Соответственно подходы к лечению и профилактике должен быть разными.
Международное общество переливания крови в настоящее время признаёт 29 основных систем групп крови (включая известную всем AB0, резус-систему Rh).
Таким образом, в дополнение к антигенам AB0 и Rhesus, на поверхностной мембране эритроцитов экспрессированы многие другие антигены .
Например, человек может быть AB-RhD-положителен, и в то же время M- и N-отрицателен (система MNS), K-положительным (Kell system) и Lea- или Leb-отрицательным (Lewis system). Многие системы групп крови были названы по имени пациента, у которого впервые идентифицировали соответствующие антитела.
На практике, при переливании крови и её компонентов обязательна проверка на совместимость по антигенным системам AB0 (4 группы) и Rh (2 группы), итого по 8 группам. Остальные системы из-за своей редкой распространенности значительно реже приводят к несовместимости, но по-хорошему должны учитываться при гемотрансфузиях и при тестировании возможности развития гемолитической болезни новорождённого.
Через призму эпидемии COVID19, надо обратить внимание на систему классификации ОК. Три антигена системы Ok, Oka (OK1), OK2 и OK3, имеют очень высокую частоту и расположены на молекуле суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF) и базигина (CD147), кодируются BSG.
Стоит пристально изучить CD147 (кластер дифференцировки 147), или БАЗИГИН, также известный у человека как HAb18G. Первоначально CD147 был назван фактором стимуляции коллагеназы опухолевых клеток (TCSF), а затем переименован в EMMPRIN.
В1982 г. для идентификации и исследования поверхностных мембранных белков лейкоцитов была разработана и предложена систематизированная номенклатура маркерных молекул, обозначаемых символом CD – кластер дифференцировки (Claster Designation or Claster of Differentiation). CD-антигенами (или иначе CD-маркерами) могут быть белки, которые служат рецепторами или лигандами, участвующими во взаимодействии клеток между собой и являющихся компонентами каскада определённых сигнальных путей, а также они могут быть белками, выполняющими другие функции (например, белки клеточной адгезии). Список CD-антигенов, внесённых в номенклатуру, постоянно пополняется и в настоящее время содержит более 320 CD-антигенов и их подтипов.
Конкретно CD147 играет достаточно обширную и важную роль в ряде систем и органов, включая систему групп крови, сердечно-сосудистую, нервную и иммунную систему. Известно, что CD147 экспрессируется на эритроцитах, тромбоцитах , эпителиальных и эндотелиальных клетках, фибробластах, мононуклеарных клетках периферической крови при псориазе, клетках цитотрофобласта, базальном слое эпителия содержащем стволовые клетки, в гиппокампе, сердце и плаценте, в эктопической̆ эндометриальной ткани, в коже при системной̆ красной̆ волчанке, в синовиальной̆ суставной̆ ткани при ревматоидном артрите, в плазме пациентов с волчаночным нефритом, в моноцитах периферической̆ крови и Т-лимфоцитах пациентов с анкилозирующим спондилоартритом.
Что касается функциональной нагрузки, то CD147:
· Способствует развитию фиброза лёгочной ткани.
· Участвует в миграции клеток, опосредованной̆ матриксной̆ металлопротеиназой, через базальную мембрану в паренхиму центральной нервной системы (ЦНС).
· Играет решающую роль в адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, что является первой стадией миграции иммунных клеток в ЦНС.
· Играет важную роль в миграции половых клеток и их выживаемости/апоптозе в процессе сперматогенеза.
· Регулирует продукцию матриксных металлопротеиназ (MMPs).
· При циррозе печени индуцирует секрецию коллагена I и матриксной металлопротеиназы 2 (MMP2), активирующих липоциты.
· Регулирует экспрессию нескольких изоформ фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и плацентарного фактора роста (PLGF) и влияет на функцию клеток трофобласта.
· Участвует в образовании нестабильных бляшек и прогрессировании атеросклеротического процесса
· Экспрессируясь в ткани головного мозга, выполняет важные регуляторные функции. Экспрессия этой молекулы регистрируется в нейронах, клетках глии, а также в клетках эндотелия церебральных микрососудов.
· Повреждение гена CD147 у мышей и дрозофил (D. melanogaster) приводит к нечувствительности к раздражающим запахам (потеря обоняния).
· Задействован в патологических процессах центральной нервной системы. Болезнь Альцгеймера (БА), рассеянный склероз, гипоксия/ишемия сопровождаются повышением уровня экспрессии CD147, коррелирующего с продукцией MMPs в ткани головного мозга. Экспрессия CD147 модулирует уровень бета-амилоида (Aβ), нейротоксического пептида, вовлеченного в дегенерацию нейронов при болезни Альцгеймера.
· Являются входными воротами для инфицирования малярией.
Базигин (также известный как CD147, EMMPRIN и активационный антиген лейкоцитов M6) является рецептором для паразитного ретикулоцитарного связывающего белка 5 (Rh5) и, по-видимому, открывает двери для инвазии эритроцитов всеми штаммами P. Falciparum (малярийный плазмодий). Это было подтверждено двумя генетическими исследованиями.
Примечательно, что Oka− группы крови предположительно содержит мутацию в Rh5-связывающем петле базигина и устойчива к атаке малярийного плазмодия.
А причем тут COVID19?
Ранее Китайские исследователи опубликовали исследование по данным которого утверждали, что II группа крови наиболее подвержена заболеванию коронавирусом. Утверждалось, что пациентов со II группой крови былобольше — 37,75%, с I группой были 25,80%, с III — 26,42%, с IV — 10,03%. Но оценка проводилась только по AB0 системе классификации групп крови, не учитывая множество других вариантов.
Утверждение того, что некоторые люди с определённой группой крови меньше заражаются вирусом, скорее всего является научным абсурдом. Можно лишь сформулировать гипотезу, что у некоторых людей с связи с определенными генетическими и иммунологическими особенностями болезнь протекает очень легко, а порой и вовсе бессимптомно. Соответственно эти люди не обращаются за медицинской помощью и не попадают в поле зрения исследователей. Для выявления такой группы людей необходимо проводить тестирование на наличие антител к COVID19.
Надо учитывать тот факт, что все исследуемые вышеуказанном исследовании (более 5000 тысяч человек) были больными из больницы Уханя и Шэньчжэня т.е. у них болезнь протекало тяжело, и они нуждались в госпитализации …
Атака любого вируса начинается с того, что он прилипает своими поверхностными белками к мембране клеток-мишеней. Затем мембрана вируса сливается с клеточной, а внутреннее содержимое вирусной частицы (РНК-геном) оказывается внутри клетки. До сих пор считалось, что SARS-CoV-2, как и его предшественник, SARS-CoV (возбудитель атипичной пневмонии), лучше всего связывается с клеточными белком ACE2. Однако у нового коронавируса поверхностных белков целых четыре, поэтому логично предположить, что и мишеней будет не один, а несколько.
В 2005 году Кэ Ван (Ke Wang) вместе с коллегами из Четвертого военного медицинского университета в Сиане описали еще одну такую «мишень» внутри клетки, которую может использовать SARS-CoV-2. После вспышки атипичной пневмонии, они заметили, что SARS-CoV может связываться с рецептором CD147 на поверхности клеток. О нем подробно рассказано выше. Поскольку способность связывания с АСЕ2 у этих двух вирусов оказалась одинаковой, то логично предположили, что новый коронавирус также обладает аналогичными свойства и взаимодействует с CD147.
Для проверки этой версии ученные взяли культуру клеток человеческой почки и заразили коронавирусом. Потом в зараженные клетки ввели антитела к CD147 и измерили количество поврежденных клеток, а также концентрацию вирусных геномов в среде культивирования. Выяснилось, что при концентрации антител более 3 мкг/мл удается достичь практически стопроцентной остановки распространения вируса между клетками.
Затем авторы работы с помощью иммунофлуоресцентного анализа показали, что поверхностный белок коронавируса SP и CD147 клеток человека способны взаимодействовать друг с другом. Внутри клеток, при окрашивании SP и CD147 оказались рядом, что подтверждает предположение о том, что CD147 открывает «дверь» клеток для нового коронавируса.
Исследование, проведенное Вэньчжуном Лю из Сычуаньского университета науки и технологий совместно с Хуалан Ли из Ибиньского университета, показывает, что вирус SARS-CoV-2 используя CD147 может атаковать эритроциты человека, связываясь с молекулами гемоглобина. Это приводит к нарушению транспортировки кислорода. Статья ученых выложена в архиве ChemRxiv.
Вирусные частицы SARS-CoV-2 не взаимодействуют с эритроцитами непосредственно. За это отвечает его поверхностные белки, кодируемые вирусной РНК.
После попадания внутрь эритроцитов вирус вытесняет железо из порфириновых ядер и лишает эритроцитов возможности транспортировать кислород. Исследователям удалось идентифицировать три таких белка — orf1ab, ORF10 и ORF3a, связывание которых с бета-цепьюмолекулы гемоглобина приводит к диссоциации железа. Также в связывании с гемом могут участвовать поверхностный гликопротеин вируса и белок ORF8.
Это все приводит к кислородной недостаточности. В легких усиливаются воспалительные процессы, гипоксемия, повышается риск развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной кислородной недостаточности.
Характерный признак повреждения легких – «картина матового стекла» обусловлена снижением прозрачности легочной ткани из-за сокращения воздушности альвеол и накопления гемоглобина в альвеолах в следствии связывания вирусных белков с гемом. Этот признак встречается даже у бессимптомно переболевших людей.
Еще одним признаком, косвенно подтверждающим влияние вируса на порфириновое ядро, является повышение в крови некоторых больных железосодержащего белка ферритина.
Как ранее сообщалось в СМИ жители Итальянской провинции Феррара региона Эмилия-Романья оказались на удивление устойчивы к новому коронавирусу, там отмечалось крайне низкое количество заболевших, тогда как эпидемия бушевала во всех соседних регионах. Известно, что у многих жителей этого региона имеется наследственное заболевание – талассемия при котором нарушается синтез либо альфа, либо бета частей гемоглобина. Чаще встречается именно бета-талассемия. Соответственно наличие мутантного гемоглобина, без бета-цепей, (которых и атакует новый коронавирус) обуславливает невосприимчивость данных людей к COVID19.
Возможно, схожая особенность в строении гемоглобина обуславливает невысокую степень заболеваемости в некоторых странах Африки. В тех регионах, где распространена малярия, высока доля людей с талассемией, а также другими особенностями строения эритроцитов.
Резюмируя приведенные данные, можно сказать, что новый коронавирус имеет множество точек воздействия на организм человека, и пока мы видим лишь вершину айсберга. Вопросов больше, чем ответов, в том числе и к схемам лечения, которые сейчас официально используются в клиниках. Учитывая способность воздействия на CD147 новый коронавирус, теоретически может оказывать воздействие на разные органы и ткани организма включая ЦНС. Как указывалось выше – в эксперименте повреждение гена CD147 у мышей и дрозофил (D. melanogaster) приводит к нечувствительности к раздражающим запахам, возможно этим объясняется потеря обоняния у многих больных с COVID19.
Учитывая тот факт, что CD147 является мишенью не только для коронавирусов, но и для малярии (именно за эту молекулу на поверхности эритроцитов «хватается» малярийный плазмодий) можно объяснить эффективность применения гидроксихлорохина. Хлорохин (химический предшественник гидроксихлорохина) способен блокировать атаку белков orf1ab, ORF3a и ORF10, а также предотвращать связывание ORF8 с гемоглобином. Это позволяет снизить негативное влияние вирусной инфекции на легкие и организм в целом.
Что касается фавипиравира — этот антивирусный препарат, эффективен в борьбе со многими РНК-вирусами и проявляет более направленное действие против SARS-CoV-2. Он блокирует поверхностные гликопротеины и вирусный белок ORF7a, не позволяя вирусу проникнуть в клетку, а его белкам — видоизменять молекулы гемоглобина.
Работа над созданием перспективных лекарственных молекул ведется ударными темпами, самыми перспективные считаются препараты, препятствующие проникновению вируса в клетки путем блокирования определенных рецепторов, а также моноклональные антитела против самого вируса. Что касается вакцины, то там много неизвестных и возможно как и в случае обычного гриппа придется ежегодно ее обновлять по мере мутирования и видоизменения нового коронавируса.