M-версия E60 (2005—2008) появилась в 2005 году, и комплектовалась 5-литровым атмосферным V10, мощностью 507 л.с. и 7-ступенчатой роботизированной коробкой с одним сцеплением. Разгон до 100 км/ч за 4,7 секунды, максимальная скорость ограничена электроникой до 250 км/ч. Таким образом, E60 M5 стал первым в мире серийным седаном, с V10 бензиновым двигателем, а также самым быстрым седаном в мире на момент выпуска.
Модель E60 M5 стала наиболее успешной среди M-версий пятой серии, несмотря на то, что в производстве она находилась на год меньше, чем E39 M5. За 5 лет производства было выпущено 20548 единиц, из них 19523 седанов и 1025 универсалов. 8800 седанов были проданы в США, в Великобритании и Ирландии продано 1776 автомобилей, 1357 в Японии, а на внутреннем немецком рынке 1647 единиц. Так же порядка 512 единиц попали на итальянский рынок и 339 на австралийский.
V-образный десятицилиндровый двигатель S85 выдаёт 507 л.с. (373 кВт) мощности и 520 Нм крутящего момента. Для данной модели двигатель и трансмиссия были разработаны с нуля; они не были основаны на других моделях. Помимо этого, двигатель оснащён фирменной двойной системой газораспределения VANOS, которая позволяет регулировать работу и впускных, и выпускных клапанов. Каждый цилиндр модели оснащается собственной дроссельной заслонкой.
На автомобилях BMW M5, вместе с E63/64 BMW M6, предполагалось использовать новую полуавтоматическую коробку Getrag SMG III с семью скоростями, которая выполняет переключение передач с точностью до 65 миллисекунд. Секвентальная коробка SMG III включает в себя функции помогающие при движении по крутым подъёмам и спускам, автоматический режим переключения и др. Однако, во многих отзывах говорится о том, что при автоматическом режиме передачи при редких или частых остановках переключаются менее плавно, чем у обычной автоматической трансмиссии.
На основании спроса Северной Америке, с октября 2006 года для этого рынка стала доступна также 6-ступенчатая механическая трансмиссия. Автомобили с 6-ступенчатой механикой на некоторых тестах показывали незначительно меньшие результаты, кроме того, динамический контроль устойчивости не может быть отключён в отличие от версии с SMG. SMG III имеет функцию «Launch Control», так, европейские модели имеют возможность старта с 4000 оборотов в минуту, но, автомобили для рынка США могут стартовать уже с 1500 оборотов в минуту.
M5 имеют несколько функций, аналогичных используемым на автомобилях формулах 1 в системах управления двигателем и трансмиссией. Это система launch control, позволяющая стартовать на больших оборотах. Полуавтоматическая трансмиссия Getrag SMG III имеет возможность изменять режимы переключения: автоматический или ручной, также есть возможность переключать передачи на определённых скоростях (в общей сложности, существует 11 программ переключения, называемые Drivelogic). Ручное переключение возможно с помощью консоли переключения или под-рулевых лепестков, оба способа доступны на всех M5 с коробкой SMG. Консоль переключения работает по принципу типтроника; её отклонение назад (к «+») повышает передачу, а вперёд (к «-») понижает, нейтраль выбирается перемещением влево. У автомобиля также на панели навигации имеется кнопка «Power» (с маркировкой «М»), который предоставляет доступ к трём режимам: P400 (ограничение мощности двигателя до 400 л.с. (294 кВт) для ежедневной езды), P500 (полная мощность в 507 л.с. (373 кВт)), и P500 S (выборочный режим, с полной мощностью). P400 при запуске является режимом по умолчанию, режим P500 выбираются с помощью IDrive, а затем активируется P500 S с помощью кнопки «M».
BMW заявлены разгон автомобиля до 100 км/ч за время 4,2 секунды (позже, в разных тестах показаны результаты от 4,1 до 4,5 секунд) и максимальная скорость 205 миль/ч (330 км/ч).{17} Сравнительное испытание журнала Motors показало, хоть E55 AMG и показал более быстрый разгон до 100 км/ч за 4,2 секунды по сравнению 4,5 секундами, показанными М5, последняя имеет высокие ходовые качества.{18} В австралийском издании журнала Wheels в июле 2005 года отмечено время разгона ранней E60 M5, построенной осенью в 2004 году, за 4,4 секунды.
На Нюрбургринге E60 M5 показан результат прохождения круга за 8:13.{19} На круге Top Gear был показан результат 1:26,2.{20}
E60 M5 считался в годы своего производства эталоном представительских седанов в своём классе.