Работы по проектированию начаты в 1960 году. Первый полет 27 января 1965 года. Всего было построено 68 самолетов (включая прототип) на Ташкентском авиазаводе (ТАПОиЧ).
Как ни странно, сохранился прототип , который изначально имел бортовой номер СССР-46191. Демонстрировался на авиационных выставках, в т.ч. Ле-Бурже в 1965 году. В 1980 был переделан в вариант Ан-22ПЗ "Перевозчик"для перевозки элементов фюзеляжа и частей крыла Ан-124 и Ан-225. Кроме 4-х узлов крепления груза, дополнительно был смонтирован киль от Ан-26. Впоследствии получил бортовой номер UR-64459.
Первый серийный (СССР- 56391) тоже , как ни странно сохранился. Он тоже участвовал в выставках ,в испытаниях и тоже был переделан по программе "Перевозчик". После выработки ресурса был продан в музей в городе Speyer (Германия, филиал музея техники в Зинсхайме).
Следующий из сохранившихся это монинский СССР-09334. Всё время находился в ВВС СССР (81 военно-транспортный авиационный полк, Иваново) Активно эксплуатировался. Передан в музей в 1987 году.
По информации из отрытых источников в ВВС РФ сейчас четыре летающих Ан-22 и пять находятся на хранении.
Кроме того, один Ан-22 эксплуатирует КБ Антонова и один борт является экспонатом музея ВТА в Иваново.
В авариях и катастрофах потеряно 8 самолетов.