Внимание !!! В статье присутствуют спойлеры игры.
Штат Техас, Остин. Главный персонаж, Джоэл Миллер, со своей дочерью Сарой оказываются в центре вспышки пандемии вируса. Саре звонит её дядя и просит срочно позвать отца, но, спустивший вниз, она видит ошарашенного отца, который говорит ей срочно собирать вещи. На улице их уже ждал брат Джоэла-Томми, с которым они собирались покинуть город, охваченный хаусом. По пути они видят, как люди набрасываются люди убегают от зараженных. В середине города в них врезается другая машина, и герои вынуждены убегать от толпы зараженных. Они забегают в ближайший дом,но зараженных слишком много. Томми понимает,что они долго не протянут, и решает остаться, чтобы Джоэл и Сара успели убежать. И вот Томми остается держать дверь, Джоэл берет на руки дочь и убегает. Чудом им удается пройти незамеченными через зараженных, но по пути они встречают военного, у которого был приказ убивать всех зараженных. Джоэл говорит, что они еле дошли.., но военный наводит на них ствол и делает несколько выстрелов. Джоэл и Сара подают в небольшой обрыв. К ним спускается военный, чтобы сделать контрольный выстрел, но ситуацию спасает Томми, убивая военного выстрелом в голову, тем самым спасая Джоэла. Сразу же Томми замечает, что Сара ранена. Они подбегают к ней, но ей уже не помочь, рана была слишком серьезной, и Сара погибает на руках у Джоэла...
Прошло 20 лет с начала пандемии, весь мир оказался в упадке: города были пустыми и разрушенными, некоторые сумевшие выжить укрылись в специальных карантинных зонах, а некоторые стали райдерами, они нападали на обычных людей, но так же были и щелкуны-мутировавшие люди. На фоне всеобщей паники объявилась организация ЦИКАДА, которая взяла на себя всю ответственность за пандемию и теперь сражается с военными. В карантинной зане, в Бостоне, Джоэл познакомился с Тэс, с которой они занимаются контрабандой, покупая нужные вещи на черном рынке. Как-то Тэс пришла к Джоэлу и сказала, что глава черного рынка Роберт кинул их на оружие. Джоэл и Тэс решают наказать его за это. Они убивают всех людей Роберта и узнают, почему он так поступил. Роберт же сказал, что все оружие у Цикад, послу чего Тэс пускает пулю ему в голову. Внезапно появляется глава Цикад по имени Марлин, которая предлагает им сделку, они могут забрать все свое оружие, если доставят секретный товар до базы Цикад, на что они соглашаются. После Джоэл и Тэса узнают, что товаром является девочка по именни Элли, у которой иммунитет к вирусу, и она может спасти мир.