Пост посвящен обсуждению некоторых деталей проникновения SARS-CoV-2 в клетки человека и возможных методов блокирования этого процесса.
Написать решил после прочтения заметки доктора Адама Бреннера из госпиталя Mount Sinai Brooklyn (Нью Йорк), в которой приведены данные о развитии почечной недостаточности у пациентов, что во многих случаях приводило к летальным исходам.
"It’s not just a disease of the lungs that we’re seeing; it’s also a disease of the kidney. We’re seeing around 80 percent of critically ill patients experiencing kidney failure. We’re finding that to be a very poor prognostic indicator. Upwards of 80 to 90 percent of patients with kidney failure have died."
Он также отмечал, что вирус не просто поражает лёгкие, но оказывает именно системное воздействие на организм.
С целью понимания характера распределения вируса в организме давайте посмотрим в каких тканях преимущественно локализован взаимодействующий с вирусом рецептор ACE-2.
Картина получается очень интересная, хотя, на первый взгляд, не вполне однозначная. По данным Protein Atlas - это преимущественно ткани половых органов, почки, мочевой пузырь (у мужчин) и ЖКТ, ткани эндокринных желёз, печени и желчного пузыря (у женщин).
Обратите внимание, что почти не видно ACE-2 в тканях лёгких, а между тем это чуть ли не самое критичное "место" в патогенезе.
В чем же дело? Полагаю (могу ошибаться), что "собака зарыта" в особенности непосредственного механизма проникновения вируса в клетку.
Дело в том, что одного рецептора вовсе недостаточно для того, чтобы вирус пролез. Мешает особый трансмембранный "КПП", на котором вирусу проводят досмотр, предлагают "раздеться", снять верхнюю одежду и уж только после этого запускают внутрь. А могут и не пропустить (см. предыдущий пост).
Дежурит на КПП особое семейство ферментов: фурин-подобные сериновые протеазы: собственно фурин, катепсин-L и TMPRSS2. Они отщипывают у вируса поверхностный шипик, и он пролазит сквозь мембрану. Этот пропускной механизм был описан еще для более ранних SARS, MERS и других вирусных инфекций.
В зависимости от типа ткани состав КПП может быть разным. Для наглядности обычно рисуют следующую картинку:
Рисунок сделан для демонстрации ингибирования функции TMPRSS2 препаратом Нафомостат. Однако это не совсем так, поскольку, если посмотреть на его тканевую экспрессию, то видно, что в легких TMPRSS2 практически не представлен.
Следовательно ожидаемый эффект от препарата преимущественно почки, ЖКТ, но не легкие.
Тогда, как Катепсин-L, как раз экспрессирован преимущественно в лёгких
Фурин также представлен в лёгких, но его тканевой диапазон более широкий, по сравнению с остальными.
Сравнительный анализ экспрессии Фурина, Катепсина-L и ACE-2 наталкивает на предположение, что в случае исключения Фурина с Катепсином-L "из игры" - легочные ткани станут последним местом, куда вирус будет направляться. А значит: исключение из патогенеза пневмонии, ИВЛ и т.д.
Катепсин-L
На сегодняшний день сертифицированных лекарственных таргетных ингибиторов не разработано, хотя есть несколько экспериментальных прототипов (1, 2, 3). Из наиболее известных: KGP94, относится к классу малых молекул, исследуется в роли противоракового средства (снижает метастазирование) ( PMID: 23748470, 18971393).
Фурин
Ингибиторы фурина активно исследуются в качестве возможных препаратов для лечения разных типов инфекций и в качестве противо-опухолевых средств. На сегодняшний имеются данные об успешном прохождении II-ой фазы клинических испытаний (NCT01551745) иммунно-терапевтической вакцины Vigil (Фурин в качестве мишени) для лечения рака яичников.
-----------------------------------------------------------
P.S. В этом механизме мне самому многое не до конца понятно. Дело в том, что сейчас более или менее изучили где и каким образом разрезается оболочковый S-белок коронавирусов на мембранном "КПП":
Однако не вполне точно определены участники этого разрезания. Не исключено, что интенсивность функционирования КПП на клеточной мембране может сильно варьировать (мое личное предположение) в разных тканях и у разных людей, что определяет эффективность их заражения коронавирусами (вкупе с активностью их иммунитета).
--------------------------------------------------------------------------------------------
Смежные по тематике посты:
- Кошки против Ковид-19 (новые препараты)
- Путешествие Ковида по миру: размышления