PD-L1 – это химическое вещество, лиганд программируемой клеточной гибели, который экспрессируется опухолевыми клетками.
Каков же механизм связывания PD-L1?
На поверхности иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов) присутствует белок-рецептор PD-1 (сокр. Programmed Сell Death-1). Когда Т-лимфоцит прикрепляется к раковой клетке, чтобы разрушить ее, рецептор PD-1 связывается с имеющимся на ее поверхности лигандом PD-L1 (рис.1). После чего наступает торможение функционирования иммунных клеток - ингибируется пролиферация, не происходит выделение цитокинов, губительных для опухолевых клеток, снижается их цитотоксический эффект. В результате раковая опухоль отражает иммунную атаку и продолжает свой дальнейший рост.
В норме PD-L1 участвует в физиологическом механизме подавления аутоиммунных реакций. Однако, при экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками данный лиганд участвует в механизмах ускользания опухоли от иммунного ответа. Поэтому, оценка уровня экспрессии молекулы PD-L1 рассматривается как потенциальный биомаркер прогноза эффективности и продолжительности лечения злокачественных новообразований (1).
PD-1 - это клеточный рецептор, который играет важную роль в защите организма от сверхактивной иммунной системы. Иммунокомпетентные Т-клетки специально обучаются в тимусе, чтобы выявлять и уничтожать поврежденные или больные клетки, но иногда могут ошибочно нападать на здоровые клетки, что провоцирует аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка или рассеянный склероз. PD-1 - это некий иммунный контрольно-пропускной пункт (checkpoint), который подавляет очень активные Т-клетки таким образом, что они имеют меньше шансов атаковать здоровые клетки и ткани организма.
Недавно было обнаружено, что раковые клетки научились использовать эту иммунную защиту для своих собственных целей. Опухолевые клетки производят в большом количестве PD-L1 молекулы, которые распознаются PD-1-рецепторами, ингибируя атаку Т-клеток на опухоль. Для лечения онкологии применяются антитела, которые блокируют PD-1-рецепторы для того, чтобы позволить Т-клеткам запустить собственный механизм атаки против опухолевых клеток (2).
Было показано, что активация PD-1 также ингибирует антираковую активность других иммунных клеток, таких как макрофаги.
В современной онкологии иммуногистохимическое (ИГХ) исследование, в частности определение рецептора PD-L1 в ткани опухоли, играет важнейшую роль, так как при помощи ИГХ онкологи определяют наличие тех или иных факторов в опухоли, которые позволяют грамотно и адекватно составить дальнейшую схему лечения пациента и дать прогноз течения заболевания (3).
Оценка экспрессии осуществляется путем подсчета соотношения опухолевых клеток с позитивным окрашиванием мембраны к общему количеству опухолевых клеток (TPS – tumor proportion score), результат выражается в процентах от 0 до 100 (рис.2).
По уровню экспрессии PD-L1 выделены следующие группы: отрицательная (<1%) и позитивная (>1%) экспрессия, в группе с позитивной экспрессией выделена подгруппа с выраженной экспрессией (≥50%).
Для тестирования может быть использован операционный или биопсийный материал первичной или метастатической опухоли, фиксированный в формалине и залитый в парафин. Обязательным требованием является наличие в исследуемом образце не менее 100 опухолевых клеток (4).
Для чего проводится исследование?
ИГХ исследование позволяет выявить гистологическую и нозологическую принадлежность опухоли, определить класс новообразования для проведения иммунотерапии, дает возможность спланировать тактику лечения. В частности, этот метод исследования позволяет выявить чувствительность опухолевых клеток к воздействию препаратов иммунотерапии.
Также с помощью ИГХ определяется резистентность опухоли к некоторым группам химиотерапевтических препаратов.
Что могут означать результаты?
Избыточная экспрессия PD-L1 выявляется в клетках более чем 50% опухолей человека, причем наиболее характерна для следующих новообразований:
- глиобластома и смешанная глиома (в 100% случаев),
- назофарингеальная карцинома (68-100%),
- меланома (40-100%),
- множественная миелома (93%),
- лимфома (17‑94%),
- опухоли мочевого пузыря (28-100%),
- немелкоклеточный рак легкого (35-95%),
- аденокарцинома кишечника (53%),
- гепатоцеллюлярная карцинома (45-93%),
- рак яичника (33-80%),
- рак поджелудочной железы (39%),
- злокачественные опухоли желудка и пищевода (42%).
Повышенная экспрессия PD-L1 в опухоли ассоциирована с неблагоприятным прогнозом при различных типах рака, включая рак почки, рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак яичников (5).
Будьте здоровы!
Список литературы
1. Zitvogel L et al. Tumor Immunol. 2006;6(10):715–727. 2. Vesely MD, Schreiber RD. Ann NY Acad Sci. 2013;1284(1):1–5
2. May KF Jr et al. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101–113.
3. Mino-Kenudson M. Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) expression by immunohistochemistry: could it be predictive and/or prognostic in non-small cell lung cancer? Cancer Biol Med. 2016; 13:157-170. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0009
4. Dako Denmark A/S. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ Interpretation Manual. 2. DakoDenmark A/S. ImmunohistochemicalStaining Methods. Sixth Edition, 2013.
5. Hirsch FR et al. J Thoracic Oncol. 2017;12(2):208–222.
6. RatcliffeMJ et al. Clin Cancer Res. 2017;23(14):3585–3581.
7. IlieM et al. PLoSONE. 2017;12(8):1
8. Herbst RS et al. Lancet. 2016;387(10027):1540–1550.
9. Reck M et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–1833.
10. Garon EB et al. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–2028.
11. Hirsch FR, Bunn PA. Lancet Oncol. 2009;10(5):432–433.
12. Kwak EL et al. N Engl J Med.2010;363(18):1693–1703.