В 612 году до н. э. после трех месяцев осады объединенные войска Мидии, Вавилонии и скифов разрушили столицу Ассирии город Ниневия. Для его захвата пришлось перегородить реку Тигр, а ее воды пустить на город. Чтобы не попасть в плен, царь Синшаришкун поджег свой дворец и бросился в огонь.
В III тысячелетии до н. э. в среднем течении реки Тигр семитскими племенами кочевников, прибывших из Аравийского полуострова, был основан город, названный по имени своего верховного божества Ашшур. В течение следующих полутора тысяч лет возникло еще несколько ассирийских поселений, которые, объединившись в 1720 году до н. э. сумели выйти из-под власти Шумер. В 1365 - 1264 годах до н. э. усилиями царей Ашшур-убаллита I и Адад-нирари I завершилось формирование Ассирийской державы. Она достигла своего расцвета в начале XI века до н. э. при правлении царя Тиглатпаласара I, когда его войска покорили Северную Сирию, Финикию, Киликию и вышли к Средиземному морю.
Однако после смерти Тиглатпаласара I ассирийцам не удалось закрепиться на завоеванных территориях и в X веке до н. э. под натиском кочевников-арамеев Ассирия потеряла все завоевания. Только через двести лет царь Адад-нирари II укрепил государство достаточно, чтобы начать завоевательные походы. Были вновь покорены Верхняя Месопотамия, Средняя Азия до Амударьи, в 710 году до н. э. при царе Саргона (Шаррукин) II – восточная часть Малой Азии, Левант, Сирия и Палестина до Египетской границы. Его сын Синаххериб, правивший в 704-681 годах н. э., ходил войнами в Загрос на западе, Киликию и Каппадокию – на востоке, совершил морской поход в Элам, после покорения которого в 689 году до н. э. захватил и разрушил Вавилон.
Последним крупным царем Ассирии был Ашшурбанипал (Сарданапал), внук Синаххериба, взошедший на престол в 668 году до н. э. Несмотря на то, что при нем был покорен Египет и вассальную зависимость признало Лидийское царство, они довольно быстро отказались от уплаты дани и вместе с Мидией около 653 года до н. э. выступили против Ассирии. В следующем году против Ашшурбанипал восстание поднял его родной брат Шамаш-шум-укин, правивший в Вавилоне. Его поддержали некоторые другие города Нижнего Междуречья и финикийского побережья, Элам и халдеи Приморья (на севере Персидского залива), арабские племена Аравии. Война с ними длилась более десятилетия и завершилась победой Ашшурбанипал, однако ослабила Ассирию, которая около 629 года оказалась разделенной между Ашшурбанипалом, вынужденным перебраться в Ашшур, и его сыном Ашшур-Этель-Илане, который воцарился в Ниневии.
Через два года после смерти Ашшурбанипала в 629 году до н. э. халдеи Приморья во главе с Набопаласар захватили Вавилонию. Их поход против Ассирии потерпел неудачу и лишь заключив в 614 году до н. е. союз с Мидией, они возобновили войну. Весной 612 года до н. э. мидийцы приняли Тарбису и Ашшур и вместе с халдеями подступили к стенам Ниневии, которая несмотря на прочность укреплений продержалась в осаде всего три месяца – перенаправленная из каналов вода подточила защитную стену, через пролом в которой в город вошли войска завоевателей. Ниневия была разграблена, разрушена и сожжена. В огне погиб и царь Сын-шар-ишкун, который пытался спрятаться в одном из дворцовых зданий.
Остатки ассирийского армии отступили на северо-запад в город Харран, откуда через два года были отброшены за Евфрат. Надеясь на поддержку фараона Нехо II, 605 году до н. э. они приняли участие в битве Египта и Вавилона под городом Кархемису, где вместе с союзниками были разбиты. Ассирия окончательно перестала существовать как государство, а ее территория вошла в состав Ново-Вавилонского царства Навуходоносора II.
Ниневия больше никогда не отстраивалась. Потерпев таких разрушений, «что от нее не осталось и следа, трудно даже сказать, где она в свое время находилась» через семь веков писал Лукиан Самосатский, остатки бывшей столицы Ассирии были найдены лишь в 1847 году экспедицией британского дипломата Остина Генри Лейдара, которая под курганом близ Мосула обнаружила дворец Синаххериба и библиотеку Ашшурбанипала с 22 тысячами клинописных глиняных табличек.