Жизнь Киликийского армянского Королевства продолжалась недолго. С середины XIII века ему угрожал усилившийся султанат египетских мамелюков, который овладел Сирией и почти вплотную приблизился к Киликии. Другим опасным противником был Иконийский султанат. Чтобы противостоять врагам, армянское государство нуждалось в союзниках.
В 1247 году командующий войсками Смбат Гунд-стабль, а в 1253-его брат, царь Хетум I отправились в Центральную Азию к монгольскому великому хану и, обязавшись платить налог, заручились его поддержкой в борьбе с мамелюками. Хетум I сделал своим союзником и княжество Антиохийское.
С помощью монголов ему удалось некоторое время уберечь страну от нападений. Однако в 1266 году мамелюки, нанеся поражение союзникам Хетума I, вторглись в Киликию, причинили большие разрушения, после чего вернулись в Египет.
Внешнеполитическое положение армянского государства становилось все более неблагоприятным. Неустойчивым и тяжелым было также внутреннее положение страны. Феодальная междоусобица, постоянная борьба между царем и феодалами ослабляли политическое и экономическое могущество государства.
Царь Левон III (1270-1289) принимает решительные меры для усиления страны и создания большой боеспособной армии. Он казнит либо сажает в тюрьмы мятежных феодалов, отбирает их вотчины. Однако ни ему, ни его преемникам ие удалось создать сильное централизованное государство: для этого в Киликии не было соответствующих социально-экономических условий.
Начиная с 20-х гг. XIV века положение Киликийского армянского царства стало критическим. Вместе с мамелюками против Киликии вновь выступил Иконийский султанат. В ряде походов мамелюки разрушили и разграбили города и села страны, навязав армянскому царству договоры один тяжелее другого.
Киликия обращалась за помощью к западным державам, но безрезультатно. Просьбы о помощи, посланные королю Франции и римскому папе, на которых напрасно надеялись армянские цари, только ухудшили положение.
В 1321 году войска египетского и иконийского султанов разоряют страну; царь Левон V (1320-1341) был вынужден заключить в 1323 и 1335 годах новые тяжелые договоры с Египетским султанатом. Помимо уплаты больших сумм, он уступил султану ряд прибрежных районов страны и порт Айяс.
В 1359 году мамелюки завладели Равнинной Киликией. В 1370 году начались новые походы. В боях с врагами геройски погиб полководец Липарит.
Народ продолжал бороться против превосходящих сил захватчиков, возникла партизанская война. Однако силы были слишком неравными. В 1375 году после трехмесячной осады враг взял столицу государства Сис.
В некоторых частях Горной Киликии еще долгие годы сопротивлялись вооруженные отряды армян-патриотов и даже был самопровозглашенный король Константин Балуни , однако в конце концов были захвачены и эти районы. Так пало Киликийское армянское царство.
Киликийское армянское государство, просуществовавшее около трех столетий (1080-1375 гг.),однако на самом деле окончательно пало королевство в 1424г, стало крупным центром политической и культурной жизни армянского народа. История этого государства-важный этап в многовековой истории армянского народа.