После покорения вандальского царства Юстиниан обратил свой взор на Италию, где хозяйничали остготы. Война началась в 535 году после убийства царицы Амуласанты, союзницы Юстиниана.
Готская война затягивалась в отличии от вандальской. Изнурительная война шла около 20 лет. При захвате Сицилии для отвлечения остготов была отправлена вторая небольшая армия. Велисарий же напал с юга и без труда разгромил неприятеля. Сопротивление он встретил лишь в Палермо.
Итальянский Неаполь византийскому полководцу удалось взять хитростью. Часть его отряда прошла в город через старый водовод (акведук). Остальные войска атаковали город с 2 сторон. В результате предательства вождя готов, командующего южной армией Эбримута, Неаполь не смог получить помощи. Среди местных жителей поползли слухи об измене короля. Воины решили убить Теодахада (короля) и поставить на престол Витигеса, храброго и мудрого воина незнатного рода. Но получить поддержку римского населения тому не удалось. Горожане сами впустили византийцев. По велению папы Римского Сильверия город был сдан.
Царь Витигес собрал ополчение более чем в 100 тысяч и окружил Рим, но Велисарий сумел провести в город вспомогательный отряд. К обороне стен привлекли местных жителей. Осада длилась год. Пищи и воды не хватало. Часть гарнизона была выведена из Рима. Ее задачей было отвлечение неприятеля и ограничение подвоза ему питания. К моменту подхода подкрепления во главе с евнухом Нарсесом в 538 году морально и физически истощенные готы уже сами сняли осаду, отойдя на север для обороны Северной Италии.
Между Велисарием и Нарсесом возник конфликт по плану продолжения кампании. Велисарий намеревался захватить Равенну, а Нарсес требовал похода в Лигурию (на Милан). В итоге Медиолан (Милан) был взят, а мужское население было полностью истреблено. Император отстранил Нарсеса от командования за жестокость.
В 539 г. Велисарий подошел к Равенне, последнему оплоту противника. После длительной осады готы отправили к полководцу делегацию с предложением титула императора. Власть византийца был готов принять даже их король Витигес. Честный и преданный полководец дал обещание принять предложенный титул. Однако это была лишь военная хитрость. После вступления в город он продолжил взятие последних готских городов. Плененный Витигес был отправлен в Византию.
Однако слух о предложении полководцу короны дошел до Византии. Юстиниан, побоявшийся возросшей славы полководца, отозвал его из Италии и отправил воевать с сасанидами. Без Велисария готы под предводительством нового короля Тотилы восстали, захватив многие былые земли и Рим. К восставшим присягнула и римская администрация.
Велисарий вновь был отправлен на усмирение Италии. Следом в Италию в 551 году вошел евнух Нарсес с огромной армией и полными полномочиями диктатора. Спустя 3 года Готская война Юстиниана была закончена.
В 551 году Византия завладела также Вестготским королевством благодаря предательству одного из местных представителей знатного рода, поднявшего восстание против короля Агрилы. Юстиниан направил туда свою армию. Территория Византии возросла вдвое.
