Идея создания сериала осенила Мэтта Грейнинга, когда он зашёл в офис Джеймса Брукса, чтобы предложить серию короткометражных анимационных работ. В то время он был известен как автор популярных комиксов «Жизнь в аду» и собирался предложить именно их, но в конце концов передумал, чтобы не лишаться прав на комиксы. Ему было нужно что-то новое, и тогда он наспех набросал план сериала о жизни американской семьи. Грейнинг назвал персонажей в честь членов собственной семьи и сделал их жёлтыми, чтобы выделить среди остальных.
Семья Симпсонов в мультипликационной форме впервые появилась в «Шоу Трейси Ульман» с первой серией «Good night» 19 апреля 1987 года.
Вначале персонажи были нарисованы достаточно плохо , поскольку Грейнинг не имел достаточно времени, чтобы хорошо их нарисовать, а аниматоры лишь скопировали его наброски. Мини-серии (продолжительностью около двух минут) выходили в эфир на телеканале FOX в течение трёх сезонов, позже некоторые из них, включая «Good night», были включены в юбилейную серию.
В 1989 году Симпсоны перекочевали в «собственный» сериал, транслируемый телекомпанией FOX Network как еженедельное шоу. Первой показанной серией полной продолжительности была «Simpsons Roasting on an Open Fire». Изначально первой серией должна была быть «Some Enchanted Evening», однако она была отвергнута по причине некачественной анимации и в итоге стала последней серией первого сезона.
Герои мультсериала неоднократно попадали на обложки различных журналов. Например, в выпуске журнала Rolling Stone за ноябрь 2002 года, Барт изображён в виде младенца с обложки альбома Nirvana «Nevermind». В ноябрьском выпуске Playboy за 2009 год, приуроченном к 20-летию «Симпсонов», на обложке изображена Мардж Симпсон, сидящая на стуле в виде фирменного кролика Playboy, который прикрывает её обнаженное тело.
В преддверии 17-го сезона на британском телеканале Sky1 был показан проморолик, представляющий собой традиционную заставку «Симпсонов» с реальными людьми вместо привычных мультипликационных героев. Машина Гомера в том ролике — ВАЗ-2105 «Жигули». Это видео быстро распространилось по Интернету и стало популярным, а впоследствии было использовано в качестве заставки в пятнадцатой серии семнадцатого сезона, «Homer Simpson, This Is Your Wife».
500-й эпизод — «At Long Last Leave» — вышел 19 февраля 2012 года. Это первая серия, где в заставке на доске пишет не Барт (в серии пишет Милхаус — «Барт заслужил выходной»).
В апреле 2019 года актриса Ярдли Смит, которая на протяжении 30 лет озвучивала Лизу, в интервью изданию The Hollywood Reporter заявила, что в связи с тем, что права на трансляцию сериала купил Disney для своего нового кабельного сервиса Disney+, «Симпсонов» могут закрыть.