В течение многих лет химики, занимающиеся поиском лекарств, изо всех сил пытались упростить процесс, который может повысить эффективность препарата до 2000 раз: «магическое метилирование». Реакция уносит отдельные атомы водорода и заменяет их метильными группами - изменяя форму молекулы лекарства, чтобы легче взаимодействовать с ее биологическими мишенями. Но осуществить эту ловкость рук так сложно, что даже немногие исследователи даже пытаются. Теперь группа химиков сообщает, что она создала новый катализатор, который с легкостью выполняет этот тонкий обмен с широким разнообразием молекул, подобных препаратам, что может привести к новым методам лечения всего, от рака до инфекционных заболеваний.
«Эта статья просто потрясающая», - говорит Тим Чернак, химик-органик из Мичиганского университета в Анн-Арборе, который не принимал участия в исследовании. Новый катализатор управляет реакцией в один простой шаг - огромное улучшение по сравнению с предыдущими многоэтапными методами, которые были дорогостоящими и занимали много времени. «Это желание каждого охотника за лекарственными средствами», - говорит Чернак. «Это действительно реакция мечты».
Чтобы понять мечту, полезно знать, как химики строят молекулы лекарств, объясняет М. Кристина Уайт, химик-органик из Университета Иллинойса, Урбана-Шампейн. Большинство молекул лекарств содержат скелет из атомов углерода в форме стержня или кольца с множеством атомов водорода, свисающих с каждого углерода. Химики действуют как молекулярные хирурги, вырезая определенные атомы углерода или водорода и заменяя их атомами кислорода или азота. Если исследователи хотят добавить магическую метильную группу (которая состоит из одного атома углерода, связанного с тремя атомами водорода), им часто приходится начинать сначала, создавая новый скелет с нуля.
Уайт хотел найти способ добавить метильную группу в конце процесса создания препарата. Для этого ей нужно было хирургическим путем разорвать одну углеродо-водородную (СН) связь за один раз, не разрывая остальные дюжину или более СН-связей в молекуле. По словам Уайта, связи СН еще более сильны в органических молекулах, что затрудняет нацеливание только на одну связь, не затрагивая другие.
Природа строит и перестраивает молекулы «совершенно по-другому», говорит Уайт. Химические изменения производятся с использованием больших сложных ферментов, которые захватывают углеводородные каркасы, так что только одна связь СН уходит к каталитическому центру фермента - точке, в которой происходит реакция. Однако каждый фермент обычно работает только с одной конкретной молекулой. «Если я хочу работать с другой молекулой, мне нужен новый фермент», - говорит Уайт. «Мы хотим, чтобы [реагент] был таким же избирательным, но общим».
Стремясь найти именно такой катализатор, Уайт, а затем и аспирант Марк Чен в 2007 году разработали соединение в форме снежинки с атомом железа в центре, которое добавило атомы кислорода к нужным точкам в молекулах, подобных препаратам. Катализатор может работать так же избирательно, как и фермент. Но он просто не работал на многих молекулярных структурах или когда он был рядом с атомом азота, которые распространены в молекулах лекарств.
Но команда Уайта держалась за это. В 2015 году она и ее коллеги разработали ряд условий, позволяющих железному катализатору и варианту добавлять атомы кислорода к молекулам, напоминающим наркотики. А в 2019 году они создали аналогичный катализатор на основе марганца который выполнял обмен кислород-водорода на молекулы, похожие на препараты, содержащие азот и другие распространенные надстройки.
Но это был только первый шаг. Теперь команда Уайта сообщает, что она разработала химические добавки, которые помогают этому новейшему катализатору завершить процесс «магического отравления». После замены водорода на кислород он украл метильную группу из реагента, известного как триметилалюминий, и вставил его вместо кислорода. Исследователи сообщают сегодня в Nature, что команда Уайта выполнила эту молекулярную операцию на 41 различных углеводородах.
В результате, по словам Уайта, этот реагент сделает для охотников за препаратами простым и дешевым введение «магических метильных» групп в свои молекулы. «Мы надеемся, что будет найдено гораздо больше лекарств с магическим эффектом метила», - говорит Уайт.
Это может помочь «по всем направлениям» в поиске лекарств, говорит Дэвид Рис, главный научный сотрудник Astex Pharmaceuticals. Если добавление метильной группы действительно увеличивает потенцию лекарства, врачи могут дать своим пациентам меньше лекарства. Это может улучшить безопасность и уменьшить побочные эффекты. По словам Риса, среди известных ему фармакологических компаний"все будут исходить от этого".